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Efficacy of adalimumab in sarcoidosis patients who developed intolerance to infliximab

Crommelin et al. Respiratory Medicine, 2016;115:72-77

Par Fleur Cohen Aubart, Service de médecine interne, Institut e3m, Pitié-Salpêtrière, Paris

Nos collègues néerlandais, habitués des publications sur les antagonistes du TNF-alpha dans la sarcoïdose, ont observé dans leur cohorte de 142 patients ayant une sarcoïdose et traités par infliximab 18 cas (13%) d’ « intolérance » (réaction allergique ou effet indésirable, n=6) ou perte d’activité de l’infliximab en lien avec l’apparition d’anticorps anti-infliximab (n=12). Ces 18 patients ont été traités par adalimumab (120 milligrammes S0, 80 milligrammes à S1 puis 40 milligrammes par semaine). L’indication de l’anti-TNF alpha était principalement pulmonaire. Un peu curieusement, un patient était traité par antiTNF-alpha en raison d’une hypercalcémie, ce qui est assez inhabituel. Sous adalimumab, la capacité vitale des patients était globalement stable. Les effets indésirables étaient une réaction lupique nécessitant l’arrêt du traitement, 9 infections (2 pneumonies sévères nécessitant une hospitalisation et 7 infections modérées sans hospitalisation).

Commentaire du comité de lecture : comme toujours dans ces études rétrospectives sur la sarcoïdose, il est difficile de se faire une idée de l’efficacité compte tenu de l’hétérogénéité des patients et de l’absence de score d’activité validé. On manque de données précises sur les manifestations « d’intolérance » à l’infliximab. Cependant, l’adalimumab semble être une alternative à l’infliximab sur ces données, en cas d’intolérance à l’infliximab ou d’apparition d’anticorps anti-infliximab. Les effets indésirables infectieux ne sont pas rares, comme il est souvent rapporté sous anti-TNF-alpha.

Beryllium-induced lung disease exhibits expression profiles similar to sarcoidosis

Li et al. European Respiratory Journal 2016;47 :1625-1628, editorial de Dan Culver.

Par Fleur Cohen Aubart, Service de médecine interne, Institut e3m, Pitié-Salpêtrière, Paris

La maladie pulmonaire liée à l’exposition au béryllium fut décrite pur la première fois dans les années 1930, lors des premières utilisations industrielles du béryllium, en particulier dans la fabrication de tubes à néons fluorescents. Le lien avec l’exposition au béryllium était alors controversé et on décrivit une épidémie de « sarcoïdoses » dans la ville de Salem, aux Etats-Unis chez les travailleurs d’une usine de fabrication d’ampoules fluorescentes. Malgré l’opposition du fabricant et du gouvernement américain, Madame Hardy réussit à établir le lien entre l’exposition au béryllium et la maladie granulomateuse mise en évidence chez 17 travailleurs de l’usine. Près d’un siècle plus tard, les atteintes pulmonaires de la sarcoïdose et de la maladie granulomateuse liée à l’exposition au béryllium ont des présentations tellement proches que certains utilisent l’expression de « sarcoïdose de cause connue » pour désigner la maladie granulomateuse liée à l’exposition au béryllium.

Dans leur article, Li et al. ont réalisé une analyse du transcriptome sur cellules mononucléées du sang circulant de 10 patients exposés au béryllium, 10 patients ayant une sensibilisation au béryllium, 10 patients avec une maladie granulomateuse associée à une exposition au béryllium et 10 prélèvements de cellules de contrôles sains stimulées avec du béryllium ou du milieu sans béryllium. Ils montrent que 450 gènes sont stimulés chez les patients ayant une maladie pulmonaire liée à l’exposition au béryllium, avec en particulier une stimulation de la voie JAK-STAT. Un traitement par inhibiteur de JAK2 diminuait significativement la production de TNF-alpha et IFN-gamma.

Commentaire du comité de lecture : cet article apporte un regard passionnant sur les maladies granulomateuses et les voies de signalisation. On regrette que les monocytes circulants n’aient pas été triés pour réaliser l’analyse transcriptomique.

Can intermediate monocytes predict response to infliximab therapy in sarcoidosis ?

Hijdra et al. ERJ express, 2016 in press

Par Fleur Cohen Aubart, Service de médecine interne, Institut e3m, Pitié-Salpêtrière, Paris

Cet article est une lettre à l’éditeur de nos collègues néerlandais, toujours habitués comme on le constate des publications sur antagonistes du TNF-alpha et sarcoïdose.

La sarcoïdose est une histiocytose inflammatoire liée à l’accumulation de macrophages activés qui synthétisent du TNF-alpha en grande quantité. Ces macrophages activés dérivent des monocytes circulants et il a d’ailleurs été proposés de réaliser des aphérèses de monocytes et granulocytes pour traitement de la sarcoïdose (Olsen et al. Clin Exp immunol 2014). Dans cette étude, les monocytes circulants de patients ayant une sarcoïdose étaient analysés avant traitement par antiTNF-alpha et comparés à ceux de contrôles sains. Le nombre absolu de monocytes était augmenté chez les répondeurs à l’infliximab comparativement aux non-répondeurs, de même que le nombre de monocytes de phénotype « intermédiaire ». En cours de traitement par infliximab, les patients non répondeurs ont une augmentation de leur nombre total de monocytes et des monocytes intermédiaires.

Commentaire du comité de lecture : Cet article propose une façon simple de prédire l’efficacité d’un traitement par anti-TNF-alpha en regardant une simple formule sanguine. Cependant, les critères d’évaluation de l’efficacité de l’antiTNF-alpha ici restent contestables (comme souvent dans la sarcoïdose en l’absence de score d’activité validé). Il existe un chevauchement entre la valeur du nombre de monocytes chez les répondeurs et non répondeurs ce qui rend difficile son utilisation en routine. L’intérêt de l’article réside surtout dans l’étude des monocytes circulants comme potentiel précurseurs des macrophages activés des tissus, ce qui reste encore à ce stade non démontré.

Role of NOD2 pathways genes in Sarcoidosis Cases with clinical characteristics of Blau syndrome

Bello et al. AJRCCM 2015;192:1133

Par Fleur Cohen Aubart, Service de médecine interne, Institut e3m, Pitié-Salpêtrière, Paris

Le syndrome de Blau est une maladie génétique autosomique dominante associée à des mutations dans le gène NOD2 et responsable d’un tableau de granulomatose débutant dans l’enfance avec des arthrites, une uvéite et des signes cutanés. NOD 2 est un récepteur intracellulaire intervenant dans l’immunité innée qui est capable d’interagir avec la protéine RIPK2 (voir l’image, issue de l’article), et activant les voies NFkappaB et la voie des MAP kinases. De façon intéressante, des polymorphismes de NOD 2 ont également été décrits comme facteur de risque de maladie de Crohn, une autre maladie granulomateuse.

Les auteurs ont cherché une association entre des polymorphismes (Single Nucleotide Polymorphism SNP) de 23 gènes de la voie NOD2 et la survenue d’une sarcoïdose (442 patients caucasiens et 1273 patients afro-américains). Ils n’ont pas observé d’association entre la survenue d’une sarcoïdose et des polymorphismes du gène NOD2 lui-même. En revanche, ils ont trouvé une association statistiquement significative avec un polymorphisme du gène MAPK13 (codant pour un des isoformes de la MAP kinase P38) chez les patients afro-antillais, et une association avec un haplotype du gène TAB2 surtout chez les patients caucasiens. Le complexe TAK1-TAB1-TAB2 est impliqué dans la cascade initiée par NOD2 et responsable d’une activation des macrophages, son inactivation induisant la mort des macrophages (voir schéma tiré de l’article).

Les auteurs ont également trouvé une association avec le gène TNFAIP3 codant pour une ubiquitine connue pour inhiber NFkappaB.

Commentaire du comité de lecture : cette étude suggère un rôle physiopathologique fort de la voie NOD 2/RIP/MAP kinases dans la formation des granulomes. L’existence de granulomes lors du syndrome de Blau associée à des mutations codant pour une protéine constitutionnellement active de NOD 2 était déjà un élément très intéressant pour expliquer la physiopathologie de la sarcoïdose. Ces résultats ouvrent la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques qui pourraient cibler les MAP kinases ou les cytokines activées par cette voie.

Interferon-gamma-producing Th17.1 cells are increased in sarcoidosis and more prevalent than Th1 cells

Ramstein et al, AJRCCM publié le 9 decembre 2015 : 10,1164/rccm,201507-1499OC

Par Raphael Lhote et Fleur Cohen Aubart, Service de médecine interne, Institut e3m, Pitié-Salpêtrière, Makoto Miyara et Guy Gorochov, Département d’immunochimie et INSEM CERVI U1135

La sarcoïdose est habituellement décrite comme une maladie à polarisation Th1 du fait de l’infiltration tissulaire par des lymphocytes T CD4+ producteurs d’interféron-γ. Cependant, les cellules Th17 peuvent ressembler à des cellules Th1 et l’hypothèse des auteurs est que la voie Th17 pourrait être impliquée dans la physio pathogénie de la sarcoïdose, les cellules Th17 ayant été « confondues » avec des cellules Th1. Une étude antérieure rapportait notamment la présence de cellules dans le LBA de patients avec une sarcoïdose.

Les auteurs ont donc cherché à caractériser avec des méthodes immunologiques récentes les populations lymphocytaires, en particulier T CD4+, dans le LBA et le sang de patients ayant une sarcoïdose. La méthodologie employée était robuste avec une cohorte de patients américains principalement caucasiens comparée à des témoins dits « sains » dont l’âge était en moyenne inférieur puis une cohorte européenne de réplication où des patients principalement caucasiens à nouveau étaient comparés à des patients ayant une pneumopathie communautaire ou une BPCO.

Les éléments majeurs apportés par cette étude étaient que :

• on trouve dans le LBA des patients ayant une sarcoïdose essentiellement des cellules T CD4+ effectrices mémoires et peu ou pas de cellules T CD4+ naïves. Cette constatation conforte l’hypothèse précédemment émise que la sarcoïdose est une maladie déclenchée par une stimulation antigénique puisqu’il avait déjà été retrouvé dans le sang et le poumon de patients ayant une sarcoïdose une expansion oligoclonale de cellules T exprimant un récepteur αβ.
• Parmi les cellules T CD4+ effectrices mémoires trouvées dans le sang et le poumon des patients ayant une sarcoïdose, une forte proportion (environ 50 %) exprime le récepteur CCR6, un marqueur (bien que non totalement spécifique) des cellules Th17. Ces cellules CCR6+ ont une capacité à produire après stimulation pour la plupart de l’IFN γ seul, et pour une plus faible proportion à la fois de l’IFN γ et de l’IL17A ou l’IL17A seule. Il existerait donc 3 populations de Th17 chez les patients ayant une sarcoïdose.
• Des marquages des cellules T capables de produire l’IFN γ seul avec le récepteur CXCR3 (présent sur les Th17 mais pas les Th1) en plus de CCR6 (marqueurs plutôt des Th17) et CCR4 (marqueur de cellules Th2) ont permis de discriminer 3 populations de cellules T produisant de l’IFN γ impliquées dans la sarcoïdose : Th1 (produisant de l’IFN γ mais pas d’IL 17), Th17 (produisant de l’IL17 mais peu d’IFN γ) et Th17.1 (produisant de l’IFN γ et peu d’IL 17).

Au final, les auteurs concluent que la sarcoïdose, initialement caractérisée comme une maladie Th1, pourrait être plutôt caractérisée par une expansion de cellules Th17.1, cellules CD4+ produisant certes de l’IFN γ, mais également un peu d’IL 17A. Ces cellules constituent jusqu’à 60 % des cellules CD4+ des LBA de patients ayant une sarcoïdose. Ces résultats ont été répliqués dans la cohorte européenne.

Commentaire du groupe de lecture : cette étude a appliqué une méthodologie robuste et des méthodes immunologiques indiscutables qui ont permis de mieux caractériser la population T CD4+ trouvée dans le poumon de patients ayant une sarcoïdose. Les résultats ne modifient pas fondamentalement notre vision de l’orientation immuno-pathologique de cette affection, puisque les auteurs confirment que les effecteurs lymphocytaires sont malgré tout principalement sécréteurs d’IFN γ, et donc à orientation Th1 dominante. Toutefois, la question d’un intérêt d’anticorps monoclonaux ciblant l’IL 17A reste ouverte. Dans une étude sur la maladie de Crohn dans laquelle l’IL17A joue un rôle pro-inflammatoire probable (Ramesh, J Exp Med 2014), le secukinumab (anticorps monoclonal humanisé anti-IL 17A) entraîne des poussées de la maladie. Des études ultérieures précisant les rôles des sous-populations Th17 et leurs régulateurs (l’IL23 notamment) apporteront probablement des avancées supplémentaires.

High-density genetic mapping identifies new susceptibility variants in sarcoidosis phenotypes and shows genomic-driven phenotypic differences.

Rivera NV, et al. AJRCCM 2015 Dec 10. [Epub ahead of print]

Par François-Xavier Danlos et Fleur Cohen Aubart, Service de médecine interne, Institut e3m, Pitié-Salpêtrière

Dans cette étude internationale, les auteurs ont recherchés et analysés les polymorphismes génétiques / Single Nucleotide Polymorphismes (SNP) présents chez des patients atteint de sarcoïdose, en comparant trois populations : syndrome de Löfgren (LS), sarcoïdoses non Löfgren (non-LS) et une population témoin.

Ils étudient 4 cohortes de malades (7766 sujets, 1989 atteints de sarcoïdose). Trois sont européennes : Allemande (64LS, 413 non-LS, 4498 témoins), Hollandaise (241LS, 180 non-LS, 192 témoins), Tchèque (47LS, 263non-LS, 211 témoins) ; et une des Etats-Unis avec une population exclusivement dite Afro-américaine (781non-LS, 876 témoins).

Parmi les patients atteints d’un LS les auteurs ont identifié une association avec les SNP rs3130288 en 3U’-UTR du gène ATF6B (ou CREBL1) localisé dans la région du CMH de classe III, et des SNP localisés au sein des régions codantes pour les CMH de classe I et II (LRRC16 et HLA-DPB2). En dehors des régions des CMH ils ont identifiés le SNP rs13407913 localisé dans un intron du gène ADCY3 du chromosome 2. Par ailleurs, en stratifiant les analyses en fonction du statut HLA-DRB1*03 (connu associé au LS), ils identifient chez les porteurs le SNP rs2248462, situés dans l’inter région des gènes HCP5 et MICB, et les non-porteurs, le SNP rs3104407 situés entre les gènes HLA-DQB1 et HLA-DQA2.

Parmi ceux atteints d’une sarcoïdose non-LS, le SNP principal est rs1964995 situé entre les gènes codant pour HLA-DR et HLA-DRB5 (CMH de classe II). Une cinquantaine de SNP ont été identifiés dans les régions situées entre les gènes C6orf10 et HLA-DQ2 sur le chromosome 6, et entre PLAC9 et ANXA11 sur le chromosome 10. Considérant le groupe non-LS très hétérogène en terme de phénotype clinique, ils ont comparés ceux atteint d’une maladie à manifestations extra-respiratoire (451 sujets) aux sujets sains, et identifient de nouveau le SNP rs1964995 comme étant celui le plus associé.

Par ailleurs, en effectuant une autre analyse des variants génétiques entre les trois populations, ils identifient 179 loci associés aux LS (de SCGN à HLA-DPB1 localisés dans les régions du CMH sur le chromosome 6) et 5 loci associés aux non-LS (BTNL2, HLA-DRA, HLA-DRB1 sur le chromosome 6 et PLAC9 et ANXA 11 sur le chromosome 10). Ces gènes sont superposables à ceux identifiés par immunochip.

L’analyse « fonctionnelle » des SNP identifiés montre qu’ils pourraient participer aux voies de signalisation permettant la réponse immune, la régulation, et la différenciation des lymphocytes T. Ainsi, il est intéressant de noter que certains polymorphismes identifiés sont « spécifiques » d’un phénotype de la maladie, d’autres sont conjoints aux formes LS et non-LS (figure 5, tirée de l’article).

Cette étude compare pour la première fois l’architecture génétique de différentes formes cliniques de sarcoïdose. Ainsi, 175 loci sont associés aux LS et 11 loci aux non-LS dans des cohortes indépendantes. Cinq sont communs aux deux phénotypes. Ces analyses permettent de justifier que les sarcoïdoses dites « LS et non-LS » ont une susceptibilité génétique différente et peut être des mécanismes immunitaires différents.

Commentaire du comité de lecture : Cette analyse intégrée ayant inclus des analyses génétiques, de transcription de et voies de signalisation indiquent que les phénotypes de sarcoïdose sont drivés par une susceptibilité génétique et des distributions génomiques particulières. La force de cette étude est l’utilisation de cohortes variées avec réplication des effets. Des explorations futures sont nécessaires pour mieux caractériser les régions dans lesquelles les SNP d’intérêt ont été trouvées.

Screening for Differentially Expressed Proteins Relevant to the Differential Diagnosis of Sarcoidosis and Tuberculosis.

Du SS, Zhao MM, Zhang Y, Zhang P, Hu Y, Wang LS, Zhou Y, Li QH, Li Y, Du YK, He X, Li N, Yin ZF, Wei YR, Weng D, Li HP.

PLoS One. 2015 Sep 14;10(9):e0132466.

Par le Docteur Augustin Latourte et le Docteur Fleur Cohen Aubart, Service de medicine Interne, Institut e3m, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris

Cette étude chinoise monocentrique avait pour objectif d’identifier des marqueurs sériques differentiellement exprimés dans la sarcoïdose et la tuberculose et qui pourraient ainsi potentiellement être utiles dans le diagnostic différentiel de ces deux granulomatoses.

Les auteurs ont étudié 3 groupes de 20 patients : un groupe de patients avec une sarcoïdose remplissant les critères ATS/ERS/WASOG  et histologiquement prouvée (et pour lesquels une tuberculose avait été exclue) ; un groupe de patients atteints de tuberculose confirmée (sur l’examen direct ou la culture de BK-crachats ou de LBA, ou sur une biopsie) ; et un groupe de contrôles sains.

Une analyse protéomique par microarrays a été réalisée sur le sérum de chacun de ces patients en ciblant 30 protéines préselectionnées sur les données de la littérature et une analyse préliminaire étudiant 120 cytokines et chémokines sur le sérum de 5 patients. Une analyse complémentaire par ELISA, sur un nombre d’échantillons plus important (89 patients « sarcoïdose » et 89 patients « tuberculose », et 91 contrôles sains) a été réalisée afin d’affiner les résultats.

Les auteurs ont ainsi identifié 2 protéines différentiellement exprimées dans le sérum des patients « sarcoïdose » par rapport à celui des patients « tuberculose » : la leptine (y compris après ajustement sur l’indice de masse corporelle IMC) et ICAM-1. De façon intéressante, une analyse immunohistochimique a montré que les granulomes des biopsies pulmonaires et ganglionnaires de sarcoïdose marquaient de façon plus intense ces deux protéines que ceux de tuberculose. Enfin, des analyses par courbe ROC ont montré que les facteurs combinés leptine-IMC (considérés comme un seul et même facteur) et ICAM-1 avaient une spécificité de73.1% et une sensibilité de 86.5% pour le diagnostic différentiel de la sarcoïdose et de la tuberculose.

La leptine et ICAM-1 semblent donc significativement élevés dans le sérum des patients ayant une sarcoïdose par rapport à la tuberculose et aux contrôles. Ces marqueurs pourraient éclairer la physiopathologie de la sarcoïdose. En effet, les auteurs rappellent que la leptine, via l’activation de l’IL-2 et de l’interféron, active la réponse Th1 impliquée dans la formation des granulomes. Par ailleurs, ICAM-1, dont le rôle dans la réponse inflammatoire (et notamment dans l’adhésion des cellules inflammatoires à l’endothélium permettant leur infiltration tissulaire) est démontré, a déjà été identifiée dans les granulomes et les LBA des sarcoïdoses dans le passé. La source de cette protéine pourrait être le macrophage, dont la synthèse d’ICAM-1 serait augmentée après traitement par la 1,25(OH)-vitamine D in vitro d’après une précédente étude.

Pour conclure, si cette étude suggère que la leptine et ICAM-1 sont impliquées dans la physiopathologie de la sarcoïdose, l’apport de ces deux marqueurs dans le diagnostic différentiel avec la tuberculose doit être confirmé par des études de plus grande échelle.

Le commentaire du comité de lecture : Ces 2 marqueurs aisément dosables pourraient constituer de nouveaux biomarqueurs de diagnostic ou d’évolutivité de la sarcoïdose. Leur intérêt devra être toutefois validé et répliqué dans des études ultérieures. On rappelle que d’autres marqueurs « macrophagiques » comme la chitotriosidase sont déjà proposés comme biomarqueur de la sarcoïdose.

Case 27-2015 : A 78-Year-Old man with Hypercalcemia and Renal Failure

Par N.R. Powe et al.

Cas clinique du New Engl Journal of Medicine 373 ;9 (27 Août 2015)

Par le Docteur Fleur COHEN AUBART, Service de Médecine Interne, Institut e3m, Hôpital de la Pitié Salpêtrière, Pris

Les auteurs rapportent le cas d’un patient de 78 ans se présentant aux Urgences de l’hôpital pour une dyspnée alors rapportée à une insuffisance cardiaque. Le scanner thoracique pratiqué montrait des adénomégalies bilatérales hilaires calcifiées, superposables à celles vues sur une imagerie thoracique pratiquée 2 ans auparavant.

Quatre mois plus tard, le patient se présentait en consultation et rapportait des troubles digestifs avec en particulier une constipation et douleurs abdominales, une fatigue, pas de fièvre ni de sueurs. Les analyses biologiques montraient une hypercalcémie et une insuffisance rénale aiguë. Un scanner thoracique montrait la persistance des adénopathies médiastinales et l’apparition de micronodules essentiellement sous pleuraux. Un PET scanner était réalisé montrant un hypermétabolisme médiastinal et une biopsie rénale était pratiquée dont le résultat était la présence de 2 glomérules fibreux sur les 6 examinés, une fibrose interstitielle et une atrophie tubulaire. Au sein de la fibrose il exsitait un infiltrat de cellules mononucléées (lymphocytes et histiocytes, quelques plasmocytes, pas d’éosinophiles). La PTH était basse et la 25 OH Vitamine D était normale. Finalement, une biopsie ganglionnaire était réalisée montrant la présence de granulomes épithélioïdes et gigantocellulaires avec un peu de nécrose en son centre. Les cultures sur le ganglion étaient négatives. Une IDR à la tuberculine était négative alors qu’elle avait été rapportée positive par le passé, confirmant le diagnostic de sarcoïdose.

Commentaire du comité de lecture : Bien que survenant habituellement chez des patients entre 20 et 40 ans, la sarcoïdose peut se révéler rarement après 70 ans. La présence d’une insuffisance rénale aiguë est également compatible et l’histologie peut montrer une néphropathie interstitielle sans granulome. Enfin, si la nécrose caséeuse est tout à fait inhabituel dans la sarcoïdose, une nécrose en petite quantité au sein d’un ganglion comportant des granulomes peut se rencontrer au cours de la sarcoïdose. L’hypercalcémie est généralement très aisément contrôlée avec les corticoïdes. Un PHRC évalue actuellement l’intérêt des perfusions de corticoïdes dans les atteintes rénales de la sarcoïdose.

TATOO RASH

JAMA, Mai 2015, volume 313, numéro 17

Auteurs : Rotimi Ayoola, MD; William Mansour, BS; Jaspal Gujral, MBBS, MRCP, FRCP

Par Tullia de Risi et Fleur Cohen Aubart, Service de Médecine Interne, Institut e3m, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris

Les auteurs rapportent le cas d’un patient présentant des lésions cutanées de sarcoïdose sur tatouage et discutent les diagnostics différentiels à évoquer.

Cas clinique :

Il s’agissait d’un patient âgé de 32 ans, qui présentait une perte de 27 kg en un an, une toux non productive, des épisodes fébriles, des sueurs nocturnes et une hématurie douloureuse. Des lésions cutanées étaient apparues depuis un an sur ses tatouages réalisés 3 ans plus tôt. Il s’agissait de lésions maculeuses ou papuleuses violacées disposées le long des tatouages. Biologiquement, on notait une insuffisance rénale, une hypercalcémie et une hématurie. La radiographie thoracique retrouvait des adénopathies périhilaires bilatérales sans lésion parenchymateuse. Le scanner abdominal mettait en évidence une hydronéphrose à droite en rapport avec un calcul urétéral obstructif. Le diagnostic de sarcoïdose était évoqué et conforté par la présence de granulomes sans nécrose caséeuse à la biopsie cutanée et ganglionnaire périhilaire. L’enzyme de conversion de l’angiotensine était élevée, la sérologie VIH et le quantiféron étaient négatifs. Le patient était traité par une corticothérapie orale pendant 3 mois permettant une réduction de 50% de la taille des lésions cutanées et une amélioration de la fonction respiratoire. Un stent urétéral était placé compte tenu des cristaux d’oxalate de calcium avec une amélioration de la fonction rénale.

Discussion :

Les auteurs et le Docteur Fei Han discutent les diagnostics différentiels à évoquer devant des lésions cutanées sur tatouage : granulome à corps étranger, un pseudo-lymphome, un lymphome T cutané, une tuberculose ou autre infection mycobactérienne, et une origine médicamenteuse.

1) Le granulome à corps étranger sur tatouage, plus fréquent, se présente histologiquement par la présence de pigment dans les macrophages. Un seul pigment est généralement retrouvé. Si plusieurs pigments sont responsables de la réaction granulomateuse, une sarcoïdose serait plus probable.

2) Les pseudo-lymphomes sont des désordres lymphoprolifératifs T ou B bénins. Des cas de pseudo-lymphome T sur tatouages ont été rapportés.

3) Le diagnostic différentiel entre sarcoïdose et lymphome T est fait grâce à l’histologie cutanée avec étude immunohistochimique et étude de la clonalité T.

4) Certains médicaments peuvent être responsables de réactions cutanées granulomateuses. Ce diagnostic est évoqué devant l’apparition des lésions suivant l’administration du traitement et l’amélioration à l’arrêt. Un autre élément en faveur serait la présence de polynucélaires neutrophiles dans la lumière des veinules. Les médicaments potentiellement responsables rapportés sont : les inhibiteurs calciques, IEC, béta-bloquants, hypolipémiants, antihistaminiques, anticonvulsivants, antidépresseurs, l’interféron et la ribavirine.

Le diagnostic de sarcoïdose cutanée sur tatouage repose donc sur un faisceau d’arguments et l’exclusion de diagnostics différentiels potentiellement graves tels que les lymphomes cutanés et les infections mycobactériennes.

Parallel gene expression changes in sarcoidosis involving the lacrymal gland, orbital tissue, or blood.

JAMA ophtalomologic 2015 ;133(7):770-777

Auteurs : James T Rosenbaum et al.

Par le Docteur Mathieu PONSOYE et le Docteur Fleur COHEN AUBART, Service de Médecine Interne, Institut e3m, Pitié-Salpêtrière, Paris

Par le Docteur Mathieu PONSOYE et le Docteur Fleur COHEN AUBART, Service de Médecine Interne, Institut e3m, Pitié-Salpêtrière, Paris

Cette étude s’est intéressée aux modifications d’expressions géniques tissulaires dans les atteintes ophtalmologiques orbitaires de la sarcoïdose.

La sarcoïdose est responsable d’atteintes inflammatoires oculaires et péri-oculaires. Les auteurs se sont intéressés aux modifications d’expression génique dans des tissus adipeux orbitaires, les glandes lacrymales ou le sang de patients atteints de formes ophtalmologiques de la sarcoïdose en comparaison à d’autres patients atteints de pathologies orbitaires d’autres origines.

L’évaluation de l’expression des transcrits a été réalisée sur 12 échantillons tissulaires (7 tissus graisseux orbitaires et 5 glandes lacrymales) prélevés chez des patients atteints de sarcoïdose qui ont été comparés à des échantillons de tissu graisseux orbitaire (6) et des glandes lacrymales (6) de patients sains ou suivis pour une granulomatose avec polyangéite ou des pathologies orbitaires thyroïdiennes. Les résultats obtenus ont ensuite été comparé à l’expression génique dans le sang de 12 patients atteints de sarcoïdose ou sains.

L’expression génique était considérée comme significativement différente lorsqu’une élévation ou une diminution de 1.5 fold était constatée avec un p <0.05.

Le signal de 2449 sondes (transcrits d’approximativement 1522 gènes) était significativement élevé dans le tissu adipeux orbitaire de patients sarcoïdosiques alors que le signal de 4050 sondes (environ 2619 gènes) était diminué. Le signal de 3069 sondes (environ 2001 gènes) était élevé et 3320 (environ 2283 gènes) diminué dans les glandes lacrymales de ces patients. 92 sondes (environ 69 gènes) avaient une élévation significative du signal à la fois dans le sang et les tissus de patients atteints de sarcoïdose alors que 67 sondes (environ 56 gènes) avaient un signal diminué. Enfin, différents facteurs de transcriptions (interferon-response factor 1, interferon-response factor 2 et nuclear factor κB) ont été identifiés comme fortement impliqués dans la surexpression des ARNm commune aux 3 tissus.

Les auteurs concluent finalement qu’il existe une expression génique différente dans les tissus orbitaires et lacrymaux des patients atteints de sarcoïdose. Cette modification d’expression peut également être trouvée dans le sang pour certains gènes ce qui impliquerait des processus communs contribuant à la pathogénie de la sarcoïdose dans les différents tissus. Ces résultats préliminaires pourraient permettre à la fois d’identifier des cibles thérapeutiques mais également de proposer un profil d’expression génique des patients sarcoïdosiques fournissant une aide diagnostique non invasive de la maladie.

Le commentaire du comité de lecture : Cette étude très proprement réalisée, si elle apporte des résultats encore préliminaires, propose des pistes pour de nouveaux biomarqueurs diagnostiques tissulaires ou sériques. Ces résultats demandent toutefois à être répliqués.

 [hr]

Effectiveness of infliximab in refractory FDG PET-positive sarcoidosis

Adriane DM Vorselaars1, Heleen A Crommelin, Vera HM Deneer,Bob Meek, Anke ME Claessen, Ruth GM Keijsers, Coline HM van Moorsel and Jan C Grutters

ERJ Express. Published on April 30, 2015

Par le Docteur Romain PAULE et le Docteur Fleur COHEN AUBART, Service de Médecine Interne, Institut e3m, Hôpital Pitié Salpêtrière

Dans les formes mutiviscérales de sarcoïdose, le traitement de première ligne repose sur les corticoïdes associées ou non à des immunosuppresseurs comme l’azathioprime ou le methotrexate. En cas de rechute et/ou résistance, les anti-TNF alpha sont une thérapeutique dont l’efficacité a été prouvée dans des études rétrospectives mais la seule étude randomisée n’a montré qu’une amélioration modeste des manifestations respiratoires et extra respiratoires après un suivi de 2 ans (voir notre commentaire du mois d’Avril sur le design des études dans la sarcoïdose). Le TEP-scanner permet de mesurer l’activité inflammatoire de la pathologie et d’évaluer la réponse thérapeutique aux traitements.

Cet article s’intéresse à l’efficacité de l’infliximab chez des patients réfractaires aux précédentes thérapeutiques avec persistance d’une activité métabolique au TEP-scanner.

Les 56 patients inclus dans cette cohorte monocentrique présentaient une sarcoïdose résistante aux traitements de première ligne ou ayant présenté des effets secondaires notables de ces traitements. Le traitement consistait en 8 perfusions mensuelles d’infliximab à la posologie de 5 mg/kg (induction S0-S2 puis toutes les 4 semaines). La durée de suivi était de 26 semaines.

Les critères évalués ont été les suivants : l’activité métabolique mesurée au TEP-scanner, la fonction pulmonaire, ainsi que des indices de qualité de vie.

Une amélioration moyenne de 6,6% de la CVF était noté, une diminution de l’activité métabolique au TEP scanner (SUV) de l’ordre de 3,93 points, ainsi qu’une baisse des marqueurs inflammatoires : enzyme de conversion et récepteur soluble de l’interleukine 2 (la valeur de ces marqueurs en terme dévaluation restant débattue

Une amélioration de la qualité de vie était également notée ainsi qu’un critère composite intégrant activité inflammatoire, la dysfonction d’organe et la qualité de vie.

Une réponse notable sur tous les paramètres était notée chez 79% des patients et une réponse partielle chez 17%. Il n’y avait aucun lien entre les dosages plasmatiques d’infliximab et la réponse thérapeutique.

Cette étude démontre l’intérêt des anti-TNF alpha (ici de l’infliximab) en cas de sarcoïdose réfractaire et son intérêt chez les patients en rechute.

Le commentaire du comité de lecture : Cette étude est proprement menée bien que rétrospective par une équipe expérimentée. Quelques remarques doivent être soulevées. Tout d’abord le caractère rétrospectif monocentrique de la cohorte et l’absence de groupe contrôlé, motivée par un principe éthique. Par ailleurs, les critères de sélection concernaient des patients atteints de sarcoïdose en poussée donc plus susceptible de répondre à un traitement. Enfin plusieurs d’entre eux (n=19) recevaient conjointement des corticoïdes. La majorité des patients de l’étude étaient caucasiens, et les formes les plus réfractaires sont plutôt l’apanage de la population noire. Au total, l’infliximab semble être une alternative efficace dans la prise en charge des sarcoïdoses multiviscérales résistantes au traitement conventionnel. La sélection des patients candidats à ce traitement pourrait être effectuée vie l’activité métabolique de la pathologie au TEP scanner et la sévérité des atteintes initiales. Des réductions de doses peuvent sans doute être envisagées au vu des fortes concentrations plasmatiques d’infliximab relevées dans l’étude. Enfin le coût de cette prise en charge reste important et doit être justifié par des études randomisées prospectives.

Identification of immun-relevant factors conferring sarcoidosis genetic risk

Annegret Fischer et al. In press

Par le Docteur Augustin LATOURTE et le Docteur Fleur COHEN AUBART, Service de médecine Interne, Institut e3m, Pitié-Salpêtrière

De précédentes études ont permis, par une approche GWAS, d’identifier plusieurs polymorphismes associés à la sarcoïdose, dont certains (intéressant notamment le gène IL23R) sont partagés avec d’autres maladies inflammatoires comme les spondylarthropathies, le psoriasis ou les entérocolopathies inflammatoires.

Cette étude allemande a utilisé une approche plus ciblée par Immunochip afin d’affiner les résultats de ces études GWAS préliminaires dans la sarcoïdose. Au total, 128.705 polymorphismes ont été étudié chez 1726 sarcoïdoses allemandes et 5482 contrôles. Ceci a permis d’identifier 44 polymorphismes d’intérêt, validés dans un deuxième temps sur 3955 cas et 7514 contrôles issus d’études cas-témoin européennes.

Les principaux résultats de l’étude sont :

1) L’identification de 4 nouveaux polymorphismes significativement associés à la sarcoïdose sur les chromosomes 12q24.12 (rs653178 ; ATXN2/SH2B3, impliqué dans la prolifération lymphocytaire B et la réponse endothéliale au TNF), 5q33.3 (rs4921492 ;  IL12B, codant pour la sous-unité p40 du récepteur à l’IL12 et IL23), 4q24 (rs223498 ; MANBA/NFKB1), et 2q33.2 (rs6748088 ; FAM117B). De façon intéressante, ces associations n’étaient pas retrouvées dans le sous-groupe des patients afro-américains.

2) Les analyses ont également détecté trois polymorphismes associés à la sarcoïdose dans la région HLA : rs5007259 dans le promoteur de BTNL2 et rs4143332 en amont de HLA-B (ces deux premiers étant également associés au phénotype Löfgren) et rs9277542 (HLA-DPB1) qui, lui, serait associé à l’atteinte cutanée de la sarcoïdose.

3) Les auteurs ont mis en évidence, après analyse de réseaux protéiques, de l’implication de la signalisation IL23/IL12 dans la sarcoïdose. Cette donnée est renforcée par l’identification d’un nouveau polymorphisme dans le gène IL23R sur le chromosome 1p31.3 (rs12069782) dans la cohorte allemande. Cette association n’était pas non plus retrouvée dans le sous-groupe afro-américain.

Le commentaire du comité de lecture : cette étude sur une très large cohorte de sarcoïdoses permet d’établir de nouveaux loci de susceptibilité à la tuberculose, et souligne le rôle probable de la voie IL12/IL23 dans la pathogénie de la sarcoïdose, avec une possible thérapeutique en découlant par l’ustekinumab (ciblant la voie IL12-IL23), dont l’efficacité n’est pas encore confirmée.

Proteomic profiling reveals autoimmune targets in sarcoidosis

Anna Haggmark et al. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Mar 1;191(5):574-83

Par Marc Pineton de Chambrun et Fleur Cohen Aubart, Service de Médecine Interne, Institut e3M, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris

Et Guy Gorochov, CERVI, Université Pierre et Marie Curie

Les puces à protéines utilisées depuis quelques années permettent la détection d’un large panel d’autoanticorps éventuellement présent dans le sérum de patients. En effet, ces puces présentent un grand nombre d’antigènes humains pouvant être reconnus avec une bonne spécificité par des auto-anticorps (IgG).

Dans le numéro de mars de l’AJRCCM, Haggmark et al présentent les résultats d’une étude dont le but était d’identifier les cibles antigéniques d’éventuels auto-anticorps chez les malades atteints de sarcoïdose (dont 140 syndromes de Lofgrën).

Méthodes : Trois étapes ont été mises en place pour l’identification des cibles antigéniques. Une première série de 73 lavages broncho-alvéolaires (40 sarcoïdoses, 17 asthmatiques et 16 sujets sains) ont été utilisés pour identifier des cibles antigéniques grâce à des puces à protéines planaires contenant 3072 antigènes différents. Cent trente et un antigènes ont été sélectionnés lors de cette première étape. Des puces à antigènes montés sur microbilles, contenant les 131 antigènes identifiés, ont ensuite été fabriquées et utilisées pour les deux étapes de vérification. Au cours de la première étape de vérification, 345 lavages broncho alvéolaires (279 sarcoïdoses, 17 asthmatiques et 49 sujets sains) et 141 sérums provenant des mêmes sujets (123 sarcoïdoses et 23 sujets sains) ont été testés. Au cours de la seconde étape de vérifications, 22 lavages broncho-alvéolaires (fibroses pulmonaires) et 269 échantillons de plasma (myopathies inflammatoires) ont été testés.

Résultats : Le nombre de cibles antigéniques identifiées était plus important dans la cohorte des sarcoïdoses par rapport aux sujets sains et asthmatiques. Après les phases de vérifications, quatre cibles antigéniques ont été sélectionnées : Zinc finger protein 688 (ZNF688), mitochondrial ribosomal protein L43 (MRLP43), nuclear receptor coactivator 2 (NCOA2) et ADP-ribosylation factor GTPase activating protein 1 (ARFGAP1). Une réactivité contre ces protéines était retrouvée chez respectivement 71, 12, 6 et 40 % des sarcoïdoses, 45, 2, 4 et 41 % des sujets sains, et 53, 0, 12 et 29 % des asthmatiques. La ZNF688 était la cible antigénique avec la plus forte réactivité (56% des prélèvements). La réactivité envers la NCOA2 était plus importante chez les sarcoïdoses non Lofgrën que chez les Lofgrën (11% contre 2%, p = 0,006). Les corrélations entre sérum et lavages broncho-alvéolaires étaient bonnes. La distribution cellulaire des protéines ZNF688 et ARFGAP1 a été évaluée. La ZNF688 et l’ARFGAP1 étaient, entre autres, retrouvées respectivement dans le noyau des cellules ciliées bronchiques et dans le cytoplasme des macrophages alvéolaires. Une réactivité dirigée contre ces quatre antigènes est également fréquemment retrouvée dans le plasma des patients atteints de myopathies inflammatoires.

En conclusion, s’il n’est pas possible de savoir si l’auto réactivité dirigée contre ces protéines est une cause ou une conséquence de la réaction immuno-inflammatoire, les auteurs suggèrent une possible implication de ces cibles antigéniques dans la physiopathologie de la sarcoïdose.

Le commentaire du comité de lecture : S’il est étonnant d’avoir voulu rechercher des auto-anticorps dans une maladie granulomateuse, cet article a le mérite de montrer la faisabilité d’une telle approche, y compris dans la sarcoïdose et de proposer de nouvelles cibles antigéniques. La principale limite de cet article est le peu de spécificité de ces auto-anticorps, compromettant leur potentielle utilisation comme marqueurs diagnostiques.

 [hr]

Dual-time point whole-body 18F-fluorodeoxyglucose PET/CT imaging in undiagnosed mediastinal lymphadenopathy: a prospective study of 117 patients with sarcoidosis and TB

Dheeraj Gupta et al. Chest. 2014 Dec; 146(6):e216-20

Par Marc PIneton de Chambrun et Fleur Cohen Aubart, Service de Médecine Interne, Institut e3m, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris

Et Michael Soussan, Service de Médecine Nucléaire, Hôpital Avicenne, Bobigny

La sarcoïdose et la tuberculose sont des maladies partageant de nombreuses caractéristiques cliniques et radiologiques. En cas d’atteinte ganglionnaire médiastinale isolée, le diagnostic différentiel entre les deux maladies est difficile, notamment lorsque le malade est originaire d’un pays où la tuberculose est endémique.

Plusieurs études récentes ont soulignées l’intérêt de l’index de rétention (IR) obtenu au cours d’une tomographie par émission de positron au ¹⁸FDG (¹⁸FDG PET/CT) pour différencier les lésions malignes et bénignes. Dans le numéro de décembre de CHEST, Gupta et al ont publié une étude évaluant la ¹⁸FDG PET/CT comme aide au diagnostic différentiel entre sarcoïdose et tuberculose ganglionnaire médiastinales en Inde.

Méthodes : Le protocole l’étude consistait en la réalisation d’une ¹⁸FDG PET/CT avec obtention de l’IR, suivi d’une démarche diagnostique classique (clinique, radiologique et anatomopathologique). Le diagnostic final était établi après un suivi de 6 mois, ce qui permettait de juger l’évolution sous traitement antituberculeux ou corticoïdes.

Résultats : Cent dix-sept malades ont été inclus dans l’analyse finale. Un diagnostic de sarcoïdose ganglionnaire a été retenu chez 88 malades et une tuberculose ganglionnaire a été diagnostiquée chez 29 patients. On retrouvait dans le groupe sarcoïdose, en ¹⁸FDG PET/CT, une fréquence accrue d’hyper métabolismes dans les chaines ganglionnaires para-aortique (63,6% contre 28,6%, p= 0,0001) et inter lobaire (83% contre 55,2%, p=0,002). La présence d’un SUVm précoce > 15 était plus fréquente dans le groupe sarcoïdose (31 patients contre 4, p=0,024).

L’utilisation d’un seuil de SUVm précoce à 15 pour le diagnostic différentiel entre les deux maladies était associée à une sensibilité de 35,6%, une spécificité de 86,2%, une valeur prédictive positive de 88,6% et une valeur prédictive négative de 30,9%.

Conclusion : La ¹⁸FDG PET/CT n’a pas d’intérêt dans l’aide au diagnostic différentiel entre sarcoïdose et tuberculose ganglionnaire médiastinales. Le point fort de cette étude est de montrer que le dual time PET ne sert à rien pour différencier bénin versus malin (les preuves existantes étaient cependant faibles). L’étude n’a pas regardé l’intérêt du critère d atteinte hilaire bilatérale qui a été décrit comme utile pour différencier sarcoïdose et tuberculose ? Enfin, on est étonné du peu d’atteintes osseuses et parotidiennes dans les sarcoïdoses, dont la présence peut servir à orienter vers ce diagnostic.

Outcomes of patients with definite and suspected isolated cardiac sarcoidosis treated with an implantable cardiac fibrillator

Kron J et al. J Interv Card Electrophysiol

Par Fleur Cohen Aubart, Service de Médecine Interne, Institut e3m, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

Les atteintes cardiaques de la sarcoïdose sont responsables d’une augmentation du risque de mort subite liée aux troubles du rythme ventriculaires. Une situation particulièrement délicate à diagnostiquer est l’atteinte cardiaque isolée de sarcoïdose.

L’étude présentée ici, rapportée par un centre tertiaire, a voulu s’intéresser aux sarcoïdoses cardiaques dites « isolées », sans atteinte extra-cardiaque de la sarcoïdose, et appareillées avec un défibrillateur implantable. Ces patients sont comparés à des patients ayant une sarcoïdose cardiaque, un défibrillateur implantable et au moins une atteinte extra-cardiaque de la sarcoïdose.

Les auteurs concluent que le risque d’événement rythmique est supérieur dans le groupe de sarcoïdoses cardiaques isolées, car le nombre de chocs appropriés est supérieur dans ce groupe.

Au-delà du nombre impressionnant de sarcoïdoses cardiaques appareillées par un défibrillateur implantable rapporté dans cette étude (n=255), cet article présente plusieurs limitations.

D’une part, dans le groupe de sarcoïdoses cardiaques isolées (et d’ailleurs dans le groupe contrôle également), 1/3 des malades n’a pas de preuve histologique de la sarcoïdose. L’autre élément biaisant cette étude est l’absence de procédure systématisée pour exclure les atteintes extra-cardiaques.

Au total : si cette étude peut suggérer que les sarcoïdoses cardiaques isolées ont un risque rythmique plus important que les sarcoïdoses cardiaques associées à au moins une localisation extra-cardiaque, nombreux biais méthodologiques limitent les conclusions que l’on peut en tirer.

Outcomes in patients with high-degree atrioventricular block as the initial manifestation of cardiac sarcoidosis

Takaya Y. et al.

The American Journal of Cardiology, 2015 May 1 ; 115(9) 1293-7

Par Fleur Cohen Aubart

Cette étude s’est intéressée au pronostic des patients ayant une sarcoïdose cardiaque avec un bloc atrio-ventriculaire (BAV) de haut degré (BAV 2 Mobitz II ou BAV 3).

Cinquante-trois patients consécutifs ayant une sarcoïdose cardiaque remplissant les critères du Ministère Japonais révisés en 2006 étaient inclus, dont 20 avaient une biopsie endomyocardique positive. Dix patients parmi ces 53 patients avaient une atteinte cardiaque isolée de la sarcoïdose.

Parmi les 53 patients, 22 avaient eu un BAV inaugural et les 31 restants avaient eu une tachycardie ventriculaire (TV) ou un épisode d’insuffisance cardiaque comme manifestation initiale de l’atteinte cardiaque.

Les éléments apportés par ces études sont :

1. Le pronostic semble meilleur quand l’atteinte cardiaque est révélée par un BAV de haut degré plutôt que par une TV ou une insuffisance cardiaque. En effet, la survie sans survenue d’un événement majeur (TV soutenue, fibrillation ventriculaire (FV), décès) est meilleure dans ce groupe.
2. Cependant, plus de la moitié (55%) des patients ayant un BAV de haut degré inaugural avaient un événement majeur au cours du suivi, dont 2 FC, 9 TV soutenues et 1 insuffisance cardiaque.
3. L’instauration d’un traitement par corticoïdes ou une diminution de la FEVG n’étaient pas associées à la survenue d’événements défavorables (ni inversement).

Certains patients traités par corticoïdes récupéraient de leur BAV, d’autres non.

L’évolution des examens scintigraphiques (scintigraphie au Gallium ou 18 FDG TEP scanner) était favorable sous corticoïdes chez tous les patients (disparition de la fixation cardiaque).

En conclusion, cette étude rappelle le pronostic globalement défavorable des atteintes cardiaques de la sarcoïdose lorsqu’elles sont révélées par un BAV de haut degré, une TV ou une insuffisance cardiaque. Surtout, elle rappelle la recommandation de grade IIa faite dans le consensus rédigé par la Heart Rythm Society d’implanter un défibrillateur plutôt qu’un pace-maker aux patients ayant une sarcoïdose cardiaque révélée par un BAV de haut degré. La limite de cette recommandation est que le diagnostic soit fait à ce moment-là. L’autre élément important rappelé par cette étude est que la survenue d’événements favorables (TV soutenue, FV, décès) n’est probablement pas diminuée par la corticothérapie et qu’il faut donc estimer et traiter préventivement en implantant un défibrillateur le risque rythmique, indémendamment de la mise en place d’un traitement par corticoïdes.

Au total, si cette étude reste forcément biaisée par son caractère rétrospectif et le « faible » nombre de patients, elle apporte des éléments tout à fait intéressants dans le pronostic des sarcoïdoses cardiaques.

Association of HLA-DRB1 with sarcoidosis susceptibility and progression in African Americans

Levin A.M. et al.

AJRCMB in press

Par Samuel Bitoun et Fleur Cohen Aubart, Service de Médecine Interne, Institut e3m, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris

La sarcoïdose est une maladie liée à une anomalie de réponse du système immunitaire en réponse à un ou plusieurs antigènes.

Le HLA de classe II est impliqué dans la présentation des antigènes aux lymphocytes T qui sont des acteurs reconnus dans la physiopathologie de la sarcoïdose. Parmi les gènes du HLA de classe II, certains allèles de HLADRB1 sont liés à la résolution de la maladie dans la population caucasienne, en particulier dans le syndrome de Löfgren. Cependant il n’existe pas d’étude sur les allèles de HLA DRB1 dans la population Afro-américaine dans laquelle les sarcoïdoses sont plus sévères. L’objectif de cette étude était double : 1) étudier l’association de HALDRB1 avec la susceptibilité à la sarcoïdose et les phénotype clinique chez les patients Afro-américains 2) utiliser une approche bioinformatique pour déterminer les conséquences fonctionnelles sur l’immunité T médiée.

L’étude a inclus 2744 patients afro-américains (1277 sarcoïdoses et 1467 contrôles). Les Allèles les plus associés à une susceptibilité à la sarcoïdose étaient *11:01, *12:01 (allèle de susceptibilité), et *03:01 (allèle protecteur).

L’association avec l’évolutivité de la maladie a permis d’identifier *03:02 comme favorisant la résolution de la maladie alors que *11:01 était plutôt associé à une maladie persistante à plus de 2 ans.

L’étude de type d’organes atteinte a montré que *03:02 était plus associé à une atteinte cutanée alors que *03:01 étaient moins susceptibles d’avoir une atteinte multi systémique y compris des organes couramment impliqués comme le poumon les yeux et la peau.

Une étude in silico de la liaison préférentielle peptides avec les allèles identifiés identifie que

HLA-DRB1*03:02 a un forte affinité pour la protéine SodA (M.Tuberculosis) et (P. Acnes). De la même façon HLA-D RB1*11:01 se lie préférentiellement avec HSP70 (M. Tuberculosis), et MAP2694 (M. Avium).

En conclusion les allèles *11:01 and *12:01 de HLA–DRB1 confèrent un risque significativement augmenté de sarcoïdose dans la population africaine-américaine. De façon similaire à la population européenne DRB1*15:01 confère un risque plus élevé de maladie persistante. Par contre alors que de *03:01 est lié chez les européens à un risque plus élevé de sarcoïdose mais à une maladie résolutive il est associé à une réduction du risque de sarcoïdose chez les africains américains. L’étude a permis d’identifier l’allèle *03:02 est lui par contre associé à une résolution spontanée de la maladie dans la population étudiée et pourrait permettre d’adapter la stratégie thérapeutique. D’autres études de confirmation sont cependant requises pour pourvoir établir des recommandation sur le traitement de ces patients.