asthme

Les anticorps monoclonaux ont révolutionné la prise en charge de l’asthme mais ont un champ d’action limité à une seule cible : IgE, IL5, IL5R, IL4/IL13 ou TSLP. Cependant, certains asthmatiques peuvent présenter un asthme insuffisamment contrôlé avec une persistance de symptômes et d’exacerbation malgré ces thérapeutiques. Une nouvelle génération d’anticorps multi spécifique pourrait voir le jour et permettre d’agir sur plusieurs cibles simultanément sans multiplier les injections. 

Les camélidés ont la capacité de produire des anticorps monoclonaux composés uniquement d’une chaine lourde suite à une délétion des régions codantes pour les chaines légères au cours de l’épissage alternatif. Pour maintenir une certaine spécificité, ces anticorps sont pourvus de domaines variables lourds, appelés « VHH », qui ont l’avantage d’être 100 fois plus petits que des anticorps monoclonaux conventionnels (15kDa). Les anticorps sont recueillis 6 à 12 semaines après stimulation antigénique chez un lama. Le domaine VHH spécifique d’une cible donnée peut ensuite être amplifié pour former des molécules NANOBODY®. Elles ont l’avantage d’être solubles, stables et surtout de pouvoir être combinées entre elles pour former une nouvelle génération d’anticorps multi spécifique.

Cette année, une étude de phase I s’est intéressée à l’effet de la molécule SAR443765 sur le FeNO chez 36 patients asthmatiques légers à modérés ayant un FeNO à l’inclusion supérieur ou égal à 25ppb. Le SAR443765 est la première molécule NANOBODY® étudiée dans l’asthme ciblant à la fois le TSLP et l’IL13. Une seule dose de 400mg était administrée par voie sous cutanée versus placebo avec un suivi jusqu’à 29 jours.

Les résultats montraient une réduction significative du FeNO dès le 8^ème jour (-33,0 ppb ; IC95% de -46.3 à -19,8) qui se maintenait également au 15^ème jour (-54 ppb ; IC95% de -74,0 à -35,8) et au 29^ème jour (-40,9 ppb ; IC95% de -55,4 à -26,4). Cet effet est supérieur aux résultats obtenus dans les précédents essais des anti TSLP et IL13 où l’amélioration est d’environ 10 à 15ppb à 30 jours. Par ailleurs, une diminution des cytokines de type 2 et des éosinophiles était également retrouvée. Concernant la sécurité de cette molécule, une proportion identique d’effets indésirables était retrouvée dans les deux groupes. On peut noter toutefois quelques réactions légères au point d’injection dans le bras SAR443765.

Ces résultats devraient être publiés dans l’année et une étude de phase 2B est prévue pour évaluer la dose-réponse de cette molécule. Bien que ces données nécessitent d’être confirmées par des études plus robustes, cette nouvelle formulation pourrait ouvrir des pistes thérapeutiques dans de nombreuses pathologies.

Marina Guecamburu Service des Maladies Respiratoires, CHU Bordeaux, Bordeaux Service des Maladies Respiratoires, CHU Bordeaux, Bordeaux 

D’après la communication de Suratt BT et al, Targeting of TSLP and IL-13 by the novel NANOBODY® molecule SAR443765 reduces FeNO in asthma following single dose exposure. (Session B13)