GSF-vbiblio

Veille bibliographique du mois de Juillet 2016

Efficacy of adalimumab in sarcoidosis patients who developed intolerance to infliximab

Crommelin et al. Respiratory Medicine, 2016;115:72-77

Par Fleur Cohen Aubart, Service de médecine interne, Institut e3m, Pitié-Salpêtrière, Paris

Nos collègues néerlandais, habitués des publications sur les antagonistes du TNF-alpha dans la sarcoïdose, ont observé dans leur cohorte de 142 patients ayant une sarcoïdose et traités par infliximab 18 cas (13%) d’ « intolérance » (réaction allergique ou effet indésirable, n=6) ou perte d’activité de l’infliximab en lien avec l’apparition d’anticorps anti-infliximab (n=12). Ces 18 patients ont été traités par adalimumab (120 milligrammes S0, 80 milligrammes à S1 puis 40 milligrammes par semaine). L’indication de l’anti-TNF alpha était principalement pulmonaire. Un peu curieusement, un patient était traité par antiTNF-alpha en raison d’une hypercalcémie, ce qui est assez inhabituel. Sous adalimumab, la capacité vitale des patients était globalement stable. Les effets indésirables étaient une réaction lupique nécessitant l’arrêt du traitement, 9 infections (2 pneumonies sévères nécessitant une hospitalisation et 7 infections modérées sans hospitalisation).

Commentaire du comité de lecture : comme toujours dans ces études rétrospectives sur la sarcoïdose, il est difficile de se faire une idée de l’efficacité compte tenu de l’hétérogénéité des patients et de l’absence de score d’activité validé. On manque de données précises sur les manifestations « d’intolérance » à l’infliximab. Cependant, l’adalimumab semble être une alternative à l’infliximab sur ces données, en cas d’intolérance à l’infliximab ou d’apparition d’anticorps anti-infliximab. Les effets indésirables infectieux ne sont pas rares, comme il est souvent rapporté sous anti-TNF-alpha.

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Beryllium-induced lung disease exhibits expression profiles similar to sarcoidosis

Li et al. European Respiratory Journal 2016;47 :1625-1628, editorial de Dan Culver.

Par Fleur Cohen Aubart, Service de médecine interne, Institut e3m, Pitié-Salpêtrière, Paris

La maladie pulmonaire liée à l’exposition au béryllium fut décrite pur la première fois dans les années 1930, lors des premières utilisations industrielles du béryllium, en particulier dans la fabrication de tubes à néons fluorescents. Le lien avec l’exposition au béryllium était alors controversé et on décrivit une épidémie de « sarcoïdoses » dans la ville de Salem, aux Etats-Unis chez les travailleurs d’une usine de fabrication d’ampoules fluorescentes. Malgré l’opposition du fabricant et du gouvernement américain, Madame Hardy réussit à établir le lien entre l’exposition au béryllium et la maladie granulomateuse mise en évidence chez 17 travailleurs de l’usine. Près d’un siècle plus tard, les atteintes pulmonaires de la sarcoïdose et de la maladie granulomateuse liée à l’exposition au béryllium ont des présentations tellement proches que certains utilisent l’expression de « sarcoïdose de cause connue » pour désigner la maladie granulomateuse liée à l’exposition au béryllium.

Dans leur article, Li et al. ont réalisé une analyse du transcriptome sur cellules mononucléées du sang circulant de 10 patients exposés au béryllium, 10 patients ayant une sensibilisation au béryllium, 10 patients avec une maladie granulomateuse associée à une exposition au béryllium et 10 prélèvements de cellules de contrôles sains stimulées avec du béryllium ou du milieu sans béryllium. Ils montrent que 450 gènes sont stimulés chez les patients ayant une maladie pulmonaire liée à l’exposition au béryllium, avec en particulier une stimulation de la voie JAK-STAT. Un traitement par inhibiteur de JAK2 diminuait significativement la production de TNF-alpha et IFN-gamma.

Commentaire du comité de lecture : cet article apporte un regard passionnant sur les maladies granulomateuses et les voies de signalisation. On regrette que les monocytes circulants n’aient pas été triés pour réaliser l’analyse transcriptomique.

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Can intermediate monocytes predict response to infliximab therapy in sarcoidosis ?

Hijdra et al. ERJ express, 2016 in press

Par Fleur Cohen Aubart, Service de médecine interne, Institut e3m, Pitié-Salpêtrière, Paris

Cet article est une lettre à l’éditeur de nos collègues néerlandais, toujours habitués comme on le constate des publications sur antagonistes du TNF-alpha et sarcoïdose.

La sarcoïdose est une histiocytose inflammatoire liée à l’accumulation de macrophages activés qui synthétisent du TNF-alpha en grande quantité. Ces macrophages activés dérivent des monocytes circulants et il a d’ailleurs été proposés de réaliser des aphérèses de monocytes et granulocytes pour traitement de la sarcoïdose (Olsen et al. Clin Exp immunol 2014). Dans cette étude, les monocytes circulants de patients ayant une sarcoïdose étaient analysés avant traitement par antiTNF-alpha et comparés à ceux de contrôles sains. Le nombre absolu de monocytes était augmenté chez les répondeurs à l’infliximab comparativement aux non-répondeurs, de même que le nombre de monocytes de phénotype « intermédiaire ». En cours de traitement par infliximab, les patients non répondeurs ont une augmentation de leur nombre total de monocytes et des monocytes intermédiaires.

Commentaire du comité de lecture : Cet article propose une façon simple de prédire l’efficacité d’un traitement par anti-TNF-alpha en regardant une simple formule sanguine. Cependant, les critères d’évaluation de l’efficacité de l’antiTNF-alpha ici restent contestables (comme souvent dans la sarcoïdose en l’absence de score d’activité validé). Il existe un chevauchement entre la valeur du nombre de monocytes chez les répondeurs et non répondeurs ce qui rend difficile son utilisation en routine. L’intérêt de l’article réside surtout dans l’étude des monocytes circulants comme potentiel précurseurs des macrophages activés des tissus, ce qui reste encore à ce stade non démontré.

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Veille bibliographique du mois de Janvier 2016

Role of NOD2 pathways genes in Sarcoidosis Cases with clinical characteristics of Blau syndrome

Bello et al. AJRCCM 2015;192:1133

 

Par Fleur Cohen Aubart, Service de médecine interne, Institut e3m, Pitié-Salpêtrière, Paris

Le syndrome de Blau est une maladie génétique autosomique dominante associée à des mutations dans le gène NOD2 et responsable d’un tableau de granulomatose débutant dans l’enfance avec des arthrites, une uvéite et des signes cutanés. NOD 2 est un récepteur intracellulaire intervenant dans l’immunité innée qui est capable d’interagir avec la protéine RIPK2 (voir l’image, issue de l’article), et activant les voies NFkappaB et la voie des MAP kinases. De façon intéressante, des polymorphismes de NOD 2 ont également été décrits comme facteur de risque de maladie de Crohn, une autre maladie granulomateuse.

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Les auteurs ont cherché une association entre des polymorphismes (Single Nucleotide Polymorphism SNP) de 23 gènes de la voie NOD2 et la survenue d’une sarcoïdose (442 patients caucasiens et 1273 patients afro-américains). Ils n’ont pas observé d’association entre la survenue d’une sarcoïdose et des polymorphismes du gène NOD2 lui-même. En revanche, ils ont trouvé une association statistiquement significative avec un polymorphisme du gène MAPK13 (codant pour un des isoformes de la MAP kinase P38) chez les patients afro-antillais, et une association avec un haplotype du gène TAB2 surtout chez les patients caucasiens. Le complexe TAK1-TAB1-TAB2 est impliqué dans la cascade initiée par NOD2 et responsable d’une activation des macrophages, son inactivation induisant la mort des macrophages (voir schéma tiré de l’article).

Les auteurs ont également trouvé une association avec le gène TNFAIP3 codant pour une ubiquitine connue pour inhiber NFkappaB.

Commentaire du comité de lecture : cette étude suggère un rôle physiopathologique fort de la voie NOD 2/RIP/MAP kinases dans la formation des granulomes. L’existence de granulomes lors du syndrome de Blau associée à des mutations codant pour une protéine constitutionnellement active de NOD 2 était déjà un élément très intéressant pour expliquer la physiopathologie de la sarcoïdose. Ces résultats ouvrent la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques qui pourraient cibler les MAP kinases ou les cytokines activées par cette voie.

 

Interferon-gamma-producing Th17.1 cells are increased in sarcoidosis and more prevalent than Th1 cells

Ramstein et al, AJRCCM publié le 9 decembre 2015 : 10,1164/rccm,201507-1499OC

Par Raphael Lhote et Fleur Cohen Aubart, Service de médecine interne, Institut e3m, Pitié-Salpêtrière, Makoto Miyara et Guy Gorochov, Département d’immunochimie et INSEM CERVI U1135

La sarcoïdose est habituellement décrite comme une maladie à polarisation Th1 du fait de l’infiltration tissulaire par des lymphocytes T CD4+ producteurs d’interféron-γ. Cependant, les cellules Th17 peuvent ressembler à des cellules Th1 et l’hypothèse des auteurs est que la voie Th17 pourrait être impliquée dans la physio pathogénie de la sarcoïdose, les cellules Th17 ayant été « confondues » avec des cellules Th1. Une étude antérieure rapportait notamment la présence de cellules dans le LBA de patients avec une sarcoïdose.

Les auteurs ont donc cherché à caractériser avec des méthodes immunologiques récentes les populations lymphocytaires, en particulier T CD4+, dans le LBA et le sang de patients ayant une sarcoïdose. La méthodologie employée était robuste avec une cohorte de patients américains principalement caucasiens comparée à des témoins dits « sains » dont l’âge était en moyenne inférieur puis une cohorte européenne de réplication où des patients principalement caucasiens à nouveau étaient comparés à des patients ayant une pneumopathie communautaire ou une BPCO.

Les éléments majeurs apportés par cette étude étaient que :

  • on trouve dans le LBA des patients ayant une sarcoïdose essentiellement des cellules T CD4+ effectrices mémoires et peu ou pas de cellules T CD4+ naïves. Cette constatation conforte l’hypothèse précédemment émise que la sarcoïdose est une maladie déclenchée par une stimulation antigénique puisqu’il avait déjà été retrouvé dans le sang et le poumon de patients ayant une sarcoïdose une expansion oligoclonale de cellules T exprimant un récepteur αβ.
  • Parmi les cellules T CD4+ effectrices mémoires trouvées dans le sang et le poumon des patients ayant une sarcoïdose, une forte proportion (environ 50 %) exprime le récepteur CCR6, un marqueur (bien que non totalement spécifique) des cellules Th17. Ces cellules CCR6+ ont une capacité à produire après stimulation pour la plupart de l’IFN γ seul, et pour une plus faible proportion à la fois de l’IFN γ et de l’IL17A ou l’IL17A seule. Il existerait donc 3 populations de Th17 chez les patients ayant une sarcoïdose.
  • Des marquages des cellules T capables de produire l’IFN γ seul avec le récepteur CXCR3 (présent sur les Th17 mais pas les Th1) en plus de CCR6 (marqueurs plutôt des Th17) et CCR4 (marqueur de cellules Th2) ont permis de discriminer 3 populations de cellules T produisant de l’IFN γ impliquées dans la sarcoïdose : Th1 (produisant de l’IFN γ mais pas d’IL 17), Th17 (produisant de l’IL17 mais peu d’IFN γ) et Th17.1 (produisant de l’IFN γ et peu d’IL 17).

Au final, les auteurs concluent que la sarcoïdose, initialement caractérisée comme une maladie Th1, pourrait être plutôt caractérisée par une expansion de cellules Th17.1, cellules CD4+ produisant certes de l’IFN γ, mais également un peu d’IL 17A. Ces cellules constituent jusqu’à 60 % des cellules CD4+ des LBA de patients ayant une sarcoïdose. Ces résultats ont été répliqués dans la cohorte européenne.

Commentaire du groupe de lecture : cette étude a appliqué une méthodologie robuste et des méthodes immunologiques indiscutables qui ont permis de mieux caractériser la population T CD4+ trouvée dans le poumon de patients ayant une sarcoïdose. Les résultats ne modifient pas fondamentalement notre vision de l’orientation immuno-pathologique de cette affection, puisque les auteurs confirment que les effecteurs lymphocytaires sont malgré tout principalement sécréteurs d’IFN γ, et donc à orientation Th1 dominante. Toutefois, la question d’un intérêt d’anticorps monoclonaux ciblant l’IL 17A reste ouverte. Dans une étude sur la maladie de Crohn dans laquelle l’IL17A joue un rôle pro-inflammatoire probable (Ramesh, J Exp Med 2014), le secukinumab (anticorps monoclonal humanisé anti-IL 17A) entraîne des poussées de la maladie. Des études ultérieures précisant les rôles des sous-populations Th17 et leurs régulateurs (l’IL23 notamment) apporteront probablement des avancées supplémentaires.

High-density genetic mapping identifies new susceptibility variants in sarcoidosis phenotypes and shows genomic-driven phenotypic differences.

Rivera NV, et al. AJRCCM 2015 Dec 10. [Epub ahead of print]

Par François-Xavier Danlos et Fleur Cohen Aubart, Service de médecine interne, Institut e3m, Pitié-Salpêtrière

Dans cette étude internationale, les auteurs ont recherchés et analysés les polymorphismes génétiques / Single Nucleotide Polymorphismes (SNP) présents chez des patients atteint de sarcoïdose, en comparant trois populations : syndrome de Löfgren (LS), sarcoïdoses non Löfgren (non-LS) et une population témoin.

Ils étudient 4 cohortes de malades (7766 sujets, 1989 atteints de sarcoïdose). Trois sont européennes : Allemande (64LS, 413 non-LS, 4498 témoins), Hollandaise (241LS, 180 non-LS, 192 témoins), Tchèque (47LS, 263non-LS, 211 témoins) ; et une des Etats-Unis avec une population exclusivement dite Afro-américaine (781non-LS, 876 témoins).

Parmi les patients atteints d’un LS les auteurs ont identifié une association avec les SNP rs3130288 en 3U’-UTR du gène ATF6B (ou CREBL1) localisé dans la région du CMH de classe III, et des SNP localisés au sein des régions codantes pour les CMH de classe I et II (LRRC16 et HLA-DPB2). En dehors des régions des CMH ils ont identifiés le SNP rs13407913 localisé dans un intron du gène ADCY3 du chromosome 2. Par ailleurs, en stratifiant les analyses en fonction du statut HLA-DRB1*03 (connu associé au LS), ils identifient chez les porteurs le SNP rs2248462, situés dans l’inter région des gènes HCP5 et MICB, et les non-porteurs, le SNP rs3104407 situés entre les gènes HLA-DQB1 et HLA-DQA2.

Parmi ceux atteints d’une sarcoïdose non-LS, le SNP principal est rs1964995 situé entre les gènes codant pour HLA-DR et HLA-DRB5 (CMH de classe II). Une cinquantaine de SNP ont été identifiés dans les régions situées entre les gènes C6orf10 et HLA-DQ2 sur le chromosome 6, et entre PLAC9 et ANXA11 sur le chromosome 10. Considérant le groupe non-LS très hétérogène en terme de phénotype clinique, ils ont comparés ceux atteint d’une maladie à manifestations extra-respiratoire (451 sujets) aux sujets sains, et identifient de nouveau le SNP rs1964995 comme étant celui le plus associé.

Par ailleurs, en effectuant une autre analyse des variants génétiques entre les trois populations, ils identifient 179 loci associés aux LS (de SCGN à HLA-DPB1 localisés dans les régions du CMH sur le chromosome 6) et 5 loci associés aux non-LS (BTNL2, HLA-DRA, HLA-DRB1 sur le chromosome 6 et PLAC9 et ANXA 11 sur le chromosome 10). Ces gènes sont superposables à ceux identifiés par immunochip.

L’analyse « fonctionnelle » des SNP identifiés montre qu’ils pourraient participer aux voies de signalisation permettant la réponse immune, la régulation, et la différenciation des lymphocytes T. Ainsi, il est intéressant de noter que certains polymorphismes identifiés sont « spécifiques » d’un phénotype de la maladie, d’autres sont conjoints aux formes LS et non-LS (figure 5, tirée de l’article).

Cette étude compare pour la première fois l’architecture génétique de différentes formes cliniques de sarcoïdose. Ainsi, 175 loci sont associés aux LS et 11 loci aux non-LS dans des cohortes indépendantes. Cinq sont communs aux deux phénotypes. Ces analyses permettent de justifier que les sarcoïdoses dites « LS et non-LS » ont une susceptibilité génétique différente et peut être des mécanismes immunitaires différents.

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Commentaire du comité de lecture : Cette analyse intégrée ayant inclus des analyses génétiques, de transcription de et voies de signalisation indiquent que les phénotypes de sarcoïdose sont drivés par une susceptibilité génétique et des distributions génomiques particulières. La force de cette étude est l’utilisation de cohortes variées avec réplication des effets. Des explorations futures sont nécessaires pour mieux caractériser les régions dans lesquelles les SNP d’intérêt ont été trouvées.

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Veille bibliographique d’octobre 2015

Screening for Differentially Expressed Proteins Relevant to the Differential Diagnosis of Sarcoidosis and Tuberculosis.

Du SS, Zhao MM, Zhang Y, Zhang P, Hu Y, Wang LS, Zhou Y, Li QH, Li Y, Du YK, He X, Li N, Yin ZF, Wei YR, Weng D, Li HP.

PLoS One. 2015 Sep 14;10(9):e0132466.

Par le Docteur Augustin Latourte et le Docteur Fleur Cohen Aubart, Service de medicine Interne, Institut e3m, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris

Cette étude chinoise monocentrique avait pour objectif d’identifier des marqueurs sériques differentiellement exprimés dans la sarcoïdose et la tuberculose et qui pourraient ainsi potentiellement être utiles dans le diagnostic différentiel de ces deux granulomatoses.

Les auteurs ont étudié 3 groupes de 20 patients : un groupe de patients avec une sarcoïdose remplissant les critères ATS/ERS/WASOG  et histologiquement prouvée (et pour lesquels une tuberculose avait été exclue) ; un groupe de patients atteints de tuberculose confirmée (sur l’examen direct ou la culture de BK-crachats ou de LBA, ou sur une biopsie) ; et un groupe de contrôles sains.

Une analyse protéomique par microarrays a été réalisée sur le sérum de chacun de ces patients en ciblant 30 protéines préselectionnées sur les données de la littérature et une analyse préliminaire étudiant 120 cytokines et chémokines sur le sérum de 5 patients. Une analyse complémentaire par ELISA, sur un nombre d’échantillons plus important (89 patients « sarcoïdose » et 89 patients « tuberculose », et 91 contrôles sains) a été réalisée afin d’affiner les résultats.

Les auteurs ont ainsi identifié 2 protéines différentiellement exprimées dans le sérum des patients « sarcoïdose » par rapport à celui des patients « tuberculose » : la leptine (y compris après ajustement sur l’indice de masse corporelle IMC) et ICAM-1. De façon intéressante, une analyse immunohistochimique a montré que les granulomes des biopsies pulmonaires et ganglionnaires de sarcoïdose marquaient de façon plus intense ces deux protéines que ceux de tuberculose. Enfin, des analyses par courbe ROC ont montré que les facteurs combinés leptine-IMC (considérés comme un seul et même facteur) et ICAM-1 avaient une spécificité de73.1% et une sensibilité de 86.5% pour le diagnostic différentiel de la sarcoïdose et de la tuberculose.

La leptine et ICAM-1 semblent donc significativement élevés dans le sérum des patients ayant une sarcoïdose par rapport à la tuberculose et aux contrôles. Ces marqueurs pourraient éclairer la physiopathologie de la sarcoïdose. En effet, les auteurs rappellent que la leptine, via l’activation de l’IL-2 et de l’interféron, active la réponse Th1 impliquée dans la formation des granulomes. Par ailleurs, ICAM-1, dont le rôle dans la réponse inflammatoire (et notamment dans l’adhésion des cellules inflammatoires à l’endothélium permettant leur infiltration tissulaire) est démontré, a déjà été identifiée dans les granulomes et les LBA des sarcoïdoses dans le passé. La source de cette protéine pourrait être le macrophage, dont la synthèse d’ICAM-1 serait augmentée après traitement par la 1,25(OH)-vitamine D in vitro d’après une précédente étude.

Pour conclure, si cette étude suggère que la leptine et ICAM-1 sont impliquées dans la physiopathologie de la sarcoïdose, l’apport de ces deux marqueurs dans le diagnostic différentiel avec la tuberculose doit être confirmé par des études de plus grande échelle.

Le commentaire du comité de lecture : Ces 2 marqueurs aisément dosables pourraient constituer de nouveaux biomarqueurs de diagnostic ou d’évolutivité de la sarcoïdose. Leur intérêt devra être toutefois validé et répliqué dans des études ultérieures. On rappelle que d’autres marqueurs « macrophagiques » comme la chitotriosidase sont déjà proposés comme biomarqueur de la sarcoïdose.

 

Case 27-2015 : A 78-Year-Old man with Hypercalcemia and Renal Failure

Par N.R. Powe et al.

Cas clinique du New Engl Journal of Medicine 373 ;9 (27 Août 2015)

Par le Docteur Fleur COHEN AUBART, Service de Médecine Interne, Institut e3m, Hôpital de la Pitié Salpêtrière, Pris

Les auteurs rapportent le cas d’un patient de 78 ans se présentant aux Urgences de l’hôpital pour une dyspnée alors rapportée à une insuffisance cardiaque. Le scanner thoracique pratiqué montrait des adénomégalies bilatérales hilaires calcifiées, superposables à celles vues sur une imagerie thoracique pratiquée 2 ans auparavant.

Quatre mois plus tard, le patient se présentait en consultation et rapportait des troubles digestifs avec en particulier une constipation et douleurs abdominales, une fatigue, pas de fièvre ni de sueurs. Les analyses biologiques montraient une hypercalcémie et une insuffisance rénale aiguë. Un scanner thoracique montrait la persistance des adénopathies médiastinales et l’apparition de micronodules essentiellement sous pleuraux. Un PET scanner était réalisé montrant un hypermétabolisme médiastinal et une biopsie rénale était pratiquée dont le résultat était la présence de 2 glomérules fibreux sur les 6 examinés, une fibrose interstitielle et une atrophie tubulaire. Au sein de la fibrose il exsitait un infiltrat de cellules mononucléées (lymphocytes et histiocytes, quelques plasmocytes, pas d’éosinophiles). La PTH était basse et la 25 OH Vitamine D était normale. Finalement, une biopsie ganglionnaire était réalisée montrant la présence de granulomes épithélioïdes et gigantocellulaires avec un peu de nécrose en son centre. Les cultures sur le ganglion étaient négatives. Une IDR à la tuberculine était négative alors qu’elle avait été rapportée positive par le passé, confirmant le diagnostic de sarcoïdose.

Commentaire du comité de lecture : Bien que survenant habituellement chez des patients entre 20 et 40 ans, la sarcoïdose peut se révéler rarement après 70 ans. La présence d’une insuffisance rénale aiguë est également compatible et l’histologie peut montrer une néphropathie interstitielle sans granulome. Enfin, si la nécrose caséeuse est tout à fait inhabituel dans la sarcoïdose, une nécrose en petite quantité au sein d’un ganglion comportant des granulomes peut se rencontrer au cours de la sarcoïdose. L’hypercalcémie est généralement très aisément contrôlée avec les corticoïdes. Un PHRC évalue actuellement l’intérêt des perfusions de corticoïdes dans les atteintes rénales de la sarcoïdose.

 

TATOO RASH

JAMA, Mai 2015, volume 313, numéro 17

Auteurs : Rotimi Ayoola, MD; William Mansour, BS; Jaspal Gujral, MBBS, MRCP, FRCP

Par Tullia de Risi et Fleur Cohen Aubart, Service de Médecine Interne, Institut e3m, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris

Les auteurs rapportent le cas d’un patient présentant des lésions cutanées de sarcoïdose sur tatouage et discutent les diagnostics différentiels à évoquer.

 

Cas clinique :

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Il s’agissait d’un patient âgé de 32 ans, qui présentait une perte de 27 kg en un an, une toux non productive, des épisodes fébriles, des sueurs nocturnes et une hématurie douloureuse. Des lésions cutanées étaient apparues depuis un an sur ses tatouages réalisés 3 ans plus tôt. Il s’agissait de lésions maculeuses ou papuleuses violacées disposées le long des tatouages. Biologiquement, on notait une insuffisance rénale, une hypercalcémie et une hématurie. La radiographie thoracique retrouvait des adénopathies périhilaires bilatérales sans lésion parenchymateuse. Le scanner abdominal mettait en évidence une hydronéphrose à droite en rapport avec un calcul urétéral obstructif. Le diagnostic de sarcoïdose était évoqué et conforté par la présence de granulomes sans nécrose caséeuse à la biopsie cutanée et ganglionnaire périhilaire. L’enzyme de conversion de l’angiotensine était élevée, la sérologie VIH et le quantiféron étaient négatifs. Le patient était traité par une corticothérapie orale pendant 3 mois permettant une réduction de 50% de la taille des lésions cutanées et une amélioration de la fonction respiratoire. Un stent urétéral était placé compte tenu des cristaux d’oxalate de calcium avec une amélioration de la fonction rénale.

Discussion :

Les auteurs et le Docteur Fei Han discutent les diagnostics différentiels à évoquer devant des lésions cutanées sur tatouage : granulome à corps étranger, un pseudo-lymphome, un lymphome T cutané, une tuberculose ou autre infection mycobactérienne, et une origine médicamenteuse.

1) Le granulome à corps étranger sur tatouage, plus fréquent, se présente histologiquement par la présence de pigment dans les macrophages. Un seul pigment est généralement retrouvé. Si plusieurs pigments sont responsables de la réaction granulomateuse, une sarcoïdose serait plus probable.

2) Les pseudo-lymphomes sont des désordres lymphoprolifératifs T ou B bénins. Des cas de pseudo-lymphome T sur tatouages ont été rapportés.

3) Le diagnostic différentiel entre sarcoïdose et lymphome T est fait grâce à l’histologie cutanée avec étude immunohistochimique et étude de la clonalité T.

4) Certains médicaments peuvent être responsables de réactions cutanées granulomateuses. Ce diagnostic est évoqué devant l’apparition des lésions suivant l’administration du traitement et l’amélioration à l’arrêt. Un autre élément en faveur serait la présence de polynucélaires neutrophiles dans la lumière des veinules. Les médicaments potentiellement responsables rapportés sont : les inhibiteurs calciques, IEC, béta-bloquants, hypolipémiants, antihistaminiques, anticonvulsivants, antidépresseurs, l’interféron et la ribavirine.

Le diagnostic de sarcoïdose cutanée sur tatouage repose donc sur un faisceau d’arguments et l’exclusion de diagnostics différentiels potentiellement graves tels que les lymphomes cutanés et les infections mycobactériennes.

Veille bibliographique d’octobre 2015 Lire la suite »

Veille bibliographique de juillet 2015

Parallel gene expression changes in sarcoidosis involving the lacrymal gland, orbital tissue, or blood.

JAMA ophtalomologic 2015 ;133(7):770-777

Auteurs : James T Rosenbaum et al.

Par le Docteur Mathieu PONSOYE et le Docteur Fleur COHEN AUBART, Service de Médecine Interne, Institut e3m, Pitié-Salpêtrière, Paris

Par le Docteur Mathieu PONSOYE et le Docteur Fleur COHEN AUBART, Service de Médecine Interne, Institut e3m, Pitié-Salpêtrière, Paris

Cette étude s’est intéressée aux modifications d’expressions géniques tissulaires dans les atteintes ophtalmologiques orbitaires de la sarcoïdose.

La sarcoïdose est responsable d’atteintes inflammatoires oculaires et péri-oculaires. Les auteurs se sont intéressés aux modifications d’expression génique dans des tissus adipeux orbitaires, les glandes lacrymales ou le sang de patients atteints de formes ophtalmologiques de la sarcoïdose en comparaison à d’autres patients atteints de pathologies orbitaires d’autres origines.

L’évaluation de l’expression des transcrits a été réalisée sur 12 échantillons tissulaires (7 tissus graisseux orbitaires et 5 glandes lacrymales) prélevés chez des patients atteints de sarcoïdose qui ont été comparés à des échantillons de tissu graisseux orbitaire (6) et des glandes lacrymales (6) de patients sains ou suivis pour une granulomatose avec polyangéite ou des pathologies orbitaires thyroïdiennes. Les résultats obtenus ont ensuite été comparé à l’expression génique dans le sang de 12 patients atteints de sarcoïdose ou sains.

L’expression génique était considérée comme significativement différente lorsqu’une élévation ou une diminution de 1.5 fold était constatée avec un p <0.05.

Le signal de 2449 sondes (transcrits d’approximativement 1522 gènes) était significativement élevé dans le tissu adipeux orbitaire de patients sarcoïdosiques alors que le signal de 4050 sondes (environ 2619 gènes) était diminué. Le signal de 3069 sondes (environ 2001 gènes) était élevé et 3320 (environ 2283 gènes) diminué dans les glandes lacrymales de ces patients. 92 sondes (environ 69 gènes) avaient une élévation significative du signal à la fois dans le sang et les tissus de patients atteints de sarcoïdose alors que 67 sondes (environ 56 gènes) avaient un signal diminué. Enfin, différents facteurs de transcriptions (interferon-response factor 1, interferon-response factor 2 et nuclear factor κB) ont été identifiés comme fortement impliqués dans la surexpression des ARNm commune aux 3 tissus.

Les auteurs concluent finalement qu’il existe une expression génique différente dans les tissus orbitaires et lacrymaux des patients atteints de sarcoïdose. Cette modification d’expression peut également être trouvée dans le sang pour certains gènes ce qui impliquerait des processus communs contribuant à la pathogénie de la sarcoïdose dans les différents tissus. Ces résultats préliminaires pourraient permettre à la fois d’identifier des cibles thérapeutiques mais également de proposer un profil d’expression génique des patients sarcoïdosiques fournissant une aide diagnostique non invasive de la maladie.

Le commentaire du comité de lecture : Cette étude très proprement réalisée, si elle apporte des résultats encore préliminaires, propose des pistes pour de nouveaux biomarqueurs diagnostiques tissulaires ou sériques. Ces résultats demandent toutefois à être répliqués.

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Effectiveness of infliximab in refractory FDG PET-positive sarcoidosis

Adriane DM Vorselaars1, Heleen A Crommelin, Vera HM Deneer,Bob Meek, Anke ME Claessen, Ruth GM Keijsers, Coline HM van Moorsel and Jan C Grutters

ERJ Express. Published on April 30, 2015

Par le Docteur Romain PAULE et le Docteur Fleur COHEN AUBART, Service de Médecine Interne, Institut e3m, Hôpital Pitié Salpêtrière

Dans les formes mutiviscérales de sarcoïdose, le traitement de première ligne repose sur les corticoïdes associées ou non à des immunosuppresseurs comme l’azathioprime ou le methotrexate. En cas de rechute et/ou résistance, les anti-TNF alpha sont une thérapeutique dont l’efficacité a été prouvée dans des études rétrospectives mais la seule étude randomisée n’a montré qu’une amélioration modeste des manifestations respiratoires et extra respiratoires après un suivi de 2 ans (voir notre commentaire du mois d’Avril sur le design des études dans la sarcoïdose). Le TEP-scanner permet de mesurer l’activité inflammatoire de la pathologie et d’évaluer la réponse thérapeutique aux traitements.

Cet article s’intéresse à l’efficacité de l’infliximab chez des patients réfractaires aux précédentes thérapeutiques avec persistance d’une activité métabolique au TEP-scanner.

Les 56 patients inclus dans cette cohorte monocentrique présentaient une sarcoïdose résistante aux traitements de première ligne ou ayant présenté des effets secondaires notables de ces traitements. Le traitement consistait en 8 perfusions mensuelles d’infliximab à la posologie de 5 mg/kg (induction S0-S2 puis toutes les 4 semaines). La durée de suivi était de 26 semaines.

Les critères évalués ont été les suivants : l’activité métabolique mesurée au TEP-scanner, la fonction pulmonaire, ainsi que des indices de qualité de vie.

Une amélioration moyenne de 6,6% de la CVF était noté, une diminution de l’activité métabolique au TEP scanner (SUV) de l’ordre de 3,93 points, ainsi qu’une baisse des marqueurs inflammatoires : enzyme de conversion et récepteur soluble de l’interleukine 2 (la valeur de ces marqueurs en terme dévaluation restant débattue

Une amélioration de la qualité de vie était également notée ainsi qu’un critère composite intégrant activité inflammatoire, la dysfonction d’organe et la qualité de vie.

Une réponse notable sur tous les paramètres était notée chez 79% des patients et une réponse partielle chez 17%. Il n’y avait aucun lien entre les dosages plasmatiques d’infliximab et la réponse thérapeutique.

Cette étude démontre l’intérêt des anti-TNF alpha (ici de l’infliximab) en cas de sarcoïdose réfractaire et son intérêt chez les patients en rechute.

Le commentaire du comité de lecture : Cette étude est proprement menée bien que rétrospective par une équipe expérimentée. Quelques remarques doivent être soulevées. Tout d’abord le caractère rétrospectif monocentrique de la cohorte et l’absence de groupe contrôlé, motivée par un principe éthique. Par ailleurs, les critères de sélection concernaient des patients atteints de sarcoïdose en poussée donc plus susceptible de répondre à un traitement. Enfin plusieurs d’entre eux (n=19) recevaient conjointement des corticoïdes. La majorité des patients de l’étude étaient caucasiens, et les formes les plus réfractaires sont plutôt l’apanage de la population noire. Au total, l’infliximab semble être une alternative efficace dans la prise en charge des sarcoïdoses multiviscérales résistantes au traitement conventionnel. La sélection des patients candidats à ce traitement pourrait être effectuée vie l’activité métabolique de la pathologie au TEP scanner et la sévérité des atteintes initiales. Des réductions de doses peuvent sans doute être envisagées au vu des fortes concentrations plasmatiques d’infliximab relevées dans l’étude. Enfin le coût de cette prise en charge reste important et doit être justifié par des études randomisées prospectives.

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Identification of immun-relevant factors conferring sarcoidosis genetic risk

Annegret Fischer et al. In press

Par le Docteur Augustin LATOURTE et le Docteur Fleur COHEN AUBART, Service de médecine Interne, Institut e3m, Pitié-Salpêtrière

De précédentes études ont permis, par une approche GWAS, d’identifier plusieurs polymorphismes associés à la sarcoïdose, dont certains (intéressant notamment le gène IL23R) sont partagés avec d’autres maladies inflammatoires comme les spondylarthropathies, le psoriasis ou les entérocolopathies inflammatoires.

Cette étude allemande a utilisé une approche plus ciblée par Immunochip afin d’affiner les résultats de ces études GWAS préliminaires dans la sarcoïdose. Au total, 128.705 polymorphismes ont été étudié chez 1726 sarcoïdoses allemandes et 5482 contrôles. Ceci a permis d’identifier 44 polymorphismes d’intérêt, validés dans un deuxième temps sur 3955 cas et 7514 contrôles issus d’études cas-témoin européennes.

Les principaux résultats de l’étude sont :

1) L’identification de 4 nouveaux polymorphismes significativement associés à la sarcoïdose sur les chromosomes 12q24.12 (rs653178 ; ATXN2/SH2B3, impliqué dans la prolifération lymphocytaire B et la réponse endothéliale au TNF), 5q33.3 (rs4921492 ;  IL12B, codant pour la sous-unité p40 du récepteur à l’IL12 et IL23), 4q24 (rs223498 ; MANBA/NFKB1), et 2q33.2 (rs6748088 ; FAM117B). De façon intéressante, ces associations n’étaient pas retrouvées dans le sous-groupe des patients afro-américains.

2) Les analyses ont également détecté trois polymorphismes associés à la sarcoïdose dans la région HLA : rs5007259 dans le promoteur de BTNL2 et rs4143332 en amont de HLA-B (ces deux premiers étant également associés au phénotype Löfgren) et rs9277542 (HLA-DPB1) qui, lui, serait associé à l’atteinte cutanée de la sarcoïdose.

3) Les auteurs ont mis en évidence, après analyse de réseaux protéiques, de l’implication de la signalisation IL23/IL12 dans la sarcoïdose. Cette donnée est renforcée par l’identification d’un nouveau polymorphisme dans le gène IL23R sur le chromosome 1p31.3 (rs12069782) dans la cohorte allemande. Cette association n’était pas non plus retrouvée dans le sous-groupe afro-américain.

Le commentaire du comité de lecture : cette étude sur une très large cohorte de sarcoïdoses permet d’établir de nouveaux loci de susceptibilité à la tuberculose, et souligne le rôle probable de la voie IL12/IL23 dans la pathogénie de la sarcoïdose, avec une possible thérapeutique en découlant par l’ustekinumab (ciblant la voie IL12-IL23), dont l’efficacité n’est pas encore confirmée.

 

 

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Veille bibliographique d’Avril 2015

Proteomic profiling reveals autoimmune targets in sarcoidosis

Anna Haggmark et al. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Mar 1;191(5):574-83

Par Marc Pineton de Chambrun et Fleur Cohen Aubart, Service de Médecine Interne, Institut e3M, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris

Et Guy Gorochov, CERVI, Université Pierre et Marie Curie

Les puces à protéines utilisées depuis quelques années permettent la détection d’un large panel d’autoanticorps éventuellement présent dans le sérum de patients. En effet, ces puces présentent un grand nombre d’antigènes humains pouvant être reconnus avec une bonne spécificité par des auto-anticorps (IgG).

Dans le numéro de mars de l’AJRCCM, Haggmark et al présentent les résultats d’une étude dont le but était d’identifier les cibles antigéniques d’éventuels auto-anticorps chez les malades atteints de sarcoïdose (dont 140 syndromes de Lofgrën).

Méthodes : Trois étapes ont été mises en place pour l’identification des cibles antigéniques. Une première série de 73 lavages broncho-alvéolaires (40 sarcoïdoses, 17 asthmatiques et 16 sujets sains) ont été utilisés pour identifier des cibles antigéniques grâce à des puces à protéines planaires contenant 3072 antigènes différents. Cent trente et un antigènes ont été sélectionnés lors de cette première étape. Des puces à antigènes montés sur microbilles, contenant les 131 antigènes identifiés, ont ensuite été fabriquées et utilisées pour les deux étapes de vérification. Au cours de la première étape de vérification, 345 lavages broncho alvéolaires (279 sarcoïdoses, 17 asthmatiques et 49 sujets sains) et 141 sérums provenant des mêmes sujets (123 sarcoïdoses et 23 sujets sains) ont été testés. Au cours de la seconde étape de vérifications, 22 lavages broncho-alvéolaires (fibroses pulmonaires) et 269 échantillons de plasma (myopathies inflammatoires) ont été testés.

Résultats : Le nombre de cibles antigéniques identifiées était plus important dans la cohorte des sarcoïdoses par rapport aux sujets sains et asthmatiques. Après les phases de vérifications, quatre cibles antigéniques ont été sélectionnées : Zinc finger protein 688 (ZNF688), mitochondrial ribosomal protein L43 (MRLP43), nuclear receptor coactivator 2 (NCOA2) et ADP-ribosylation factor GTPase activating protein 1 (ARFGAP1). Une réactivité contre ces protéines était retrouvée chez respectivement 71, 12, 6 et 40 % des sarcoïdoses, 45, 2, 4 et 41 % des sujets sains, et 53, 0, 12 et 29 % des asthmatiques. La ZNF688 était la cible antigénique avec la plus forte réactivité (56% des prélèvements). La réactivité envers la NCOA2 était plus importante chez les sarcoïdoses non Lofgrën que chez les Lofgrën (11% contre 2%, p = 0,006). Les corrélations entre sérum et lavages broncho-alvéolaires étaient bonnes. La distribution cellulaire des protéines ZNF688 et ARFGAP1 a été évaluée. La ZNF688 et l’ARFGAP1 étaient, entre autres, retrouvées respectivement dans le noyau des cellules ciliées bronchiques et dans le cytoplasme des macrophages alvéolaires. Une réactivité dirigée contre ces quatre antigènes est également fréquemment retrouvée dans le plasma des patients atteints de myopathies inflammatoires.

En conclusion, s’il n’est pas possible de savoir si l’auto réactivité dirigée contre ces protéines est une cause ou une conséquence de la réaction immuno-inflammatoire, les auteurs suggèrent une possible implication de ces cibles antigéniques dans la physiopathologie de la sarcoïdose.

Le commentaire du comité de lecture : S’il est étonnant d’avoir voulu rechercher des auto-anticorps dans une maladie granulomateuse, cet article a le mérite de montrer la faisabilité d’une telle approche, y compris dans la sarcoïdose et de proposer de nouvelles cibles antigéniques. La principale limite de cet article est le peu de spécificité de ces auto-anticorps, compromettant leur potentielle utilisation comme marqueurs diagnostiques.

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Dual-time point whole-body 18F-fluorodeoxyglucose PET/CT imaging in undiagnosed mediastinal lymphadenopathy: a prospective study of 117 patients with sarcoidosis and TB

Dheeraj Gupta et al. Chest. 2014 Dec; 146(6):e216-20

Par Marc PIneton de Chambrun et Fleur Cohen Aubart, Service de Médecine Interne, Institut e3m, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris

Et Michael Soussan, Service de Médecine Nucléaire, Hôpital Avicenne, Bobigny

La sarcoïdose et la tuberculose sont des maladies partageant de nombreuses caractéristiques cliniques et radiologiques. En cas d’atteinte ganglionnaire médiastinale isolée, le diagnostic différentiel entre les deux maladies est difficile, notamment lorsque le malade est originaire d’un pays où la tuberculose est endémique.

Plusieurs études récentes ont soulignées l’intérêt de l’index de rétention (IR) obtenu au cours d’une tomographie par émission de positron au 18FDG (18FDG PET/CT) pour différencier les lésions malignes et bénignes. Dans le numéro de décembre de CHEST, Gupta et al ont publié une étude évaluant la 18FDG PET/CT comme aide au diagnostic différentiel entre sarcoïdose et tuberculose ganglionnaire médiastinales en Inde.

Méthodes : Le protocole l’étude consistait en la réalisation d’une 18FDG PET/CT avec obtention de l’IR, suivi d’une démarche diagnostique classique (clinique, radiologique et anatomopathologique). Le diagnostic final était établi après un suivi de 6 mois, ce qui permettait de juger l’évolution sous traitement antituberculeux ou corticoïdes.

Résultats : Cent dix-sept malades ont été inclus dans l’analyse finale. Un diagnostic de sarcoïdose ganglionnaire a été retenu chez 88 malades et une tuberculose ganglionnaire a été diagnostiquée chez 29 patients. On retrouvait dans le groupe sarcoïdose, en 18FDG PET/CT, une fréquence accrue d’hyper métabolismes dans les chaines ganglionnaires para-aortique (63,6% contre 28,6%, p= 0,0001) et inter lobaire (83% contre 55,2%, p=0,002). La présence d’un SUVm précoce > 15 était plus fréquente dans le groupe sarcoïdose (31 patients contre 4, p=0,024).

L’utilisation d’un seuil de SUVm précoce à 15 pour le diagnostic différentiel entre les deux maladies était associée à une sensibilité de 35,6%, une spécificité de 86,2%, une valeur prédictive positive de 88,6% et une valeur prédictive négative de 30,9%.

Conclusion : La 18FDG PET/CT n’a pas d’intérêt dans l’aide au diagnostic différentiel entre sarcoïdose et tuberculose ganglionnaire médiastinales. Le point fort de cette étude est de montrer que le dual time PET ne sert à rien pour différencier bénin versus malin (les preuves existantes étaient cependant faibles). L’étude n’a pas regardé l’intérêt du critère d atteinte hilaire bilatérale qui a été décrit comme utile pour différencier sarcoïdose et tuberculose ? Enfin, on est étonné du peu d’atteintes osseuses et parotidiennes dans les sarcoïdoses, dont la présence peut servir à orienter vers ce diagnostic.

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Outcomes of patients with definite and suspected isolated cardiac sarcoidosis treated with an implantable cardiac fibrillator

Kron J et al. J Interv Card Electrophysiol

Par Fleur Cohen Aubart, Service de Médecine Interne, Institut e3m, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

 

Les atteintes cardiaques de la sarcoïdose sont responsables d’une augmentation du risque de mort subite liée aux troubles du rythme ventriculaires. Une situation particulièrement délicate à diagnostiquer est l’atteinte cardiaque isolée de sarcoïdose.

L’étude présentée ici, rapportée par un centre tertiaire, a voulu s’intéresser aux sarcoïdoses cardiaques dites « isolées », sans atteinte extra-cardiaque de la sarcoïdose, et appareillées avec un défibrillateur implantable. Ces patients sont comparés à des patients ayant une sarcoïdose cardiaque, un défibrillateur implantable et au moins une atteinte extra-cardiaque de la sarcoïdose.

Les auteurs concluent que le risque d’événement rythmique est supérieur dans le groupe de sarcoïdoses cardiaques isolées, car le nombre de chocs appropriés est supérieur dans ce groupe.

Au-delà du nombre impressionnant de sarcoïdoses cardiaques appareillées par un défibrillateur implantable rapporté dans cette étude (n=255), cet article présente plusieurs limitations.

D’une part, dans le groupe de sarcoïdoses cardiaques isolées (et d’ailleurs dans le groupe contrôle également), 1/3 des malades n’a pas de preuve histologique de la sarcoïdose. L’autre élément biaisant cette étude est l’absence de procédure systématisée pour exclure les atteintes extra-cardiaques.

Au total : si cette étude peut suggérer que les sarcoïdoses cardiaques isolées ont un risque rythmique plus important que les sarcoïdoses cardiaques associées à au moins une localisation extra-cardiaque, nombreux biais méthodologiques limitent les conclusions que l’on peut en tirer.

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Outcomes in patients with high-degree atrioventricular block as the initial manifestation of cardiac sarcoidosis

Takaya Y. et al.

The American Journal of Cardiology, 2015 May 1 ; 115(9) 1293-7

Par Fleur Cohen Aubart

Cette étude s’est intéressée au pronostic des patients ayant une sarcoïdose cardiaque avec un bloc atrio-ventriculaire (BAV) de haut degré (BAV 2 Mobitz II ou BAV 3).

Cinquante-trois patients consécutifs ayant une sarcoïdose cardiaque remplissant les critères du Ministère Japonais révisés en 2006 étaient inclus, dont 20 avaient une biopsie endomyocardique positive. Dix patients parmi ces 53 patients avaient une atteinte cardiaque isolée de la sarcoïdose.

Parmi les 53 patients, 22 avaient eu un BAV inaugural et les 31 restants avaient eu une tachycardie ventriculaire (TV) ou un épisode d’insuffisance cardiaque comme manifestation initiale de l’atteinte cardiaque.

Les éléments apportés par ces études sont :

  1. Le pronostic semble meilleur quand l’atteinte cardiaque est révélée par un BAV de haut degré plutôt que par une TV ou une insuffisance cardiaque. En effet, la survie sans survenue d’un événement majeur (TV soutenue, fibrillation ventriculaire (FV), décès) est meilleure dans ce groupe.
  2. Cependant, plus de la moitié (55%) des patients ayant un BAV de haut degré inaugural avaient un événement majeur au cours du suivi, dont 2 FC, 9 TV soutenues et 1 insuffisance cardiaque.
  3. L’instauration d’un traitement par corticoïdes ou une diminution de la FEVG n’étaient pas associées à la survenue d’événements défavorables (ni inversement).

Certains patients traités par corticoïdes récupéraient de leur BAV, d’autres non.

L’évolution des examens scintigraphiques (scintigraphie au Gallium ou 18 FDG TEP scanner) était favorable sous corticoïdes chez tous les patients (disparition de la fixation cardiaque).

En conclusion, cette étude rappelle le pronostic globalement défavorable des atteintes cardiaques de la sarcoïdose lorsqu’elles sont révélées par un BAV de haut degré, une TV ou une insuffisance cardiaque. Surtout, elle rappelle la recommandation de grade IIa faite dans le consensus rédigé par la Heart Rythm Society d’implanter un défibrillateur plutôt qu’un pace-maker aux patients ayant une sarcoïdose cardiaque révélée par un BAV de haut degré. La limite de cette recommandation est que le diagnostic soit fait à ce moment-là. L’autre élément important rappelé par cette étude est que la survenue d’événements favorables (TV soutenue, FV, décès) n’est probablement pas diminuée par la corticothérapie et qu’il faut donc estimer et traiter préventivement en implantant un défibrillateur le risque rythmique, indémendamment de la mise en place d’un traitement par corticoïdes.

Au total, si cette étude reste forcément biaisée par son caractère rétrospectif et le « faible » nombre de patients, elle apporte des éléments tout à fait intéressants dans le pronostic des sarcoïdoses cardiaques.

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Association of HLA-DRB1 with sarcoidosis susceptibility and progression in African Americans

Levin A.M. et al.

AJRCMB in press

Par Samuel Bitoun et Fleur Cohen Aubart, Service de Médecine Interne, Institut e3m, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris

La sarcoïdose est une maladie liée à une anomalie de réponse du système immunitaire en réponse à un ou plusieurs antigènes.

Le HLA de classe II est impliqué dans la présentation des antigènes aux lymphocytes T qui sont des acteurs reconnus dans la physiopathologie de la sarcoïdose. Parmi les gènes du HLA de classe II, certains allèles de HLADRB1 sont liés à la résolution de la maladie dans la population caucasienne, en particulier dans le syndrome de Löfgren. Cependant il n’existe pas d’étude sur les allèles de HLA DRB1 dans la population Afro-américaine dans laquelle les sarcoïdoses sont plus sévères. L’objectif de cette étude était double : 1) étudier l’association de HALDRB1 avec la susceptibilité à la sarcoïdose et les phénotype clinique chez les patients Afro-américains 2) utiliser une approche bioinformatique pour déterminer les conséquences fonctionnelles sur l’immunité T médiée.

L’étude a inclus 2744 patients afro-américains (1277 sarcoïdoses et 1467 contrôles). Les Allèles les plus associés à une susceptibilité à la sarcoïdose étaient *11:01, *12:01 (allèle de susceptibilité), et *03:01 (allèle protecteur).

L’association avec l’évolutivité de la maladie a permis d’identifier *03:02 comme favorisant la résolution de la maladie alors que *11:01 était plutôt associé à une maladie persistante à plus de 2 ans.

L’étude de type d’organes atteinte a montré que *03:02 était plus associé à une atteinte cutanée alors que *03:01 étaient moins susceptibles d’avoir une atteinte multi systémique y compris des organes couramment impliqués comme le poumon les yeux et la peau.

Une étude in silico de la liaison préférentielle peptides avec les allèles identifiés identifie que

HLA-DRB1*03:02 a un forte affinité pour la protéine SodA (M.Tuberculosis) et (P. Acnes). De la même façon HLA-D RB1*11:01 se lie préférentiellement avec HSP70 (M. Tuberculosis), et MAP2694 (M. Avium).

En conclusion les allèles *11:01 and *12:01 de HLADRB1 confèrent un risque significativement augmenté de sarcoïdose dans la population africaine-américaine. De façon similaire à la population européenne DRB1*15:01 confère un risque plus élevé de maladie persistante. Par contre alors que de *03:01 est lié chez les européens à un risque plus élevé de sarcoïdose mais à une maladie résolutive il est associé à une réduction du risque de sarcoïdose chez les africains américains. L’étude a permis d’identifier l’allèle *03:02 est lui par contre associé à une résolution spontanée de la maladie dans la population étudiée et pourrait permettre d’adapter la stratégie thérapeutique. D’autres études de confirmation sont cependant requises pour pourvoir établir des recommandation sur le traitement de ces patients.

Veille bibliographique d’Avril 2015 Lire la suite »

Veille bibliographique GSF – Février 2014

Robespierre a-t-il eu une sarcoïdose ?

Robespierre : the oldest case of sarcoidosis.
Philippe Charlier, Philippe Froesch
Lancet 2013 ; 382 : 208 (letter)

Par le Professeur Dominique Valeyre (Service de pneumologie, Hôpital Avicenne, Bobigny)

Les auteurs envisagent un possible diagnostic de sarcoïdose chez Robespierre. Cette hypothèse repose sur les signes cutanés révélés lors de la reconstruction de son visage, sur son masque mortuaire et la révélation par son entourage de différents symptômes. D’autres diagnostics différentiels sont discutés par les auteurs.
Selon nous, l’atteinte cutanée faciale rend possible le diagnostic de sarcoïdose. Néanmoins, elle ne permet pas un diagnostic formel. La présentation de la sarcoïdose est protéiforme et très rares sont les formes suffisamment caractéristiques pour permettre un diagnostic clinique de certitude, comme par exemple le lupus pernio. Le plus souvent, les manifestations cliniques sont compatibles avec le diagnostic de sarcoïdose mais sont partagées par d’autres maladies souvent plus fréquentes et il faut réunir d’autres arguments histopathologiques (mise en évidence de granulomes) et microbiologiques (élimination d’une infection). Evidemment, ces éléments de même que l’imagerie thoracique n’étaient pas disponibles. Certains symptômes rapportés ne renforcent pas la conviction. Les ulcérations cutanées sont atypiques. L’ictère est exceptionnel. L’asthénie peut être autant la conséquence du surmenage et du stress que celle d’une maladie, sarcoïdose ou autre.
Conclusion : Robespierre a peut-être eu une sarcoïdose, mais sans certitude. Cependant, de toutes façons, au niveau historique, il ne semble pas que cette maladie ait pu impacter l’histoire de France ou la Révolution.

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Le TEP scanner au 18FDG couplé à une étude de la perfusion permet-il de prédire le pronostic des patients avec suspicion de sarcoïdose cardiaque ?

 Cardiac Positron Emission Tomography Enhances Prognostic Assessments of Patients with Suspected Cardiac Sarcoidosis Ron Blankstein, Michael Osborne, Masanao Naya, et al. JACC, DOI : 10.1016/j.jacc.2013.09.022

Par le Docteur Michael Soussan (Service de Médecine Nucléaire, Hôpital Avicenne, Bobigny)

Dans cette étude originale monocentrique ( [3]), les auteurs ont étudié l’impact pronostique du TEP cardiaque chez des patients avec sarcoïdose cardiaque. 118 patients consécutifs ont été inclus, avec une sarcoïdose cardiaque suspectée (109/118) ou déjà connue (9/118), sans coronaropathie associée. 38/118 patients réunissaient les critères japonais pour l’atteinte cardiaque. Tous les patients ont réalisé un TEP cardiaque au FDG (après régime sans glucides et hyperlipidique) à la recherche d’un hypermétabolisme anormal, couplé à un TEP au Rubidium, pour étudier la perfusion coronaire. Les résultats du TEP ont été classés en 3 catégories : normal (absence de fixation ou fixation diffuse de FDG, et perfusion normale), anomalie du métabolisme (fixation focale ou multifocale) ou de la perfusion au repos, anomalie du métabolisme et de la perfusion au repos. Ces résultats ont été corrélés à la survenue d’événements cardio-vasculaires (ECV) : le décès et la tachycardie ventriculaire soutenue. Les résultats montrent que 60% des patients ont un TEP anormal. Après un suivi médian de 1.5 ans, 26% (31/118) des patients ont présenté un ECV (27 TV, 8 décès). En analyse univariée, les variables associés à la survenue d’un ECV étaient : fraction d’éjection ventriculaire abaissée, critères japonais positifs, anomalies TEP en métabolisme et en perfusion et une fixation de FDG sur le ventricule droit. En analyse multivariée, après ajustement de l’effet de la baisse de la fraction d’éjection et des de la présence de critères japonais positifs, la présence d’une anomalie de métabolisme associée à un trouble de perfusion restait associée à la survenue d’ECV, avec un HR= 2.87 (95% CI : 1.05-7.85, p=0.039). Une anomalie TEP présente sur une seule des modalités n’était plus associée au risque d’ECV en analyse multivariée, même si les résultats sont proches de la significativité (HR=2.44 (0.90-6.66), p=0.08).
Il faut souligner que cette étude confirment que les résultats du TEP sont très mal corrélés aux critères japonais (kappa : 0.13-0.23), qui sont le plus souvent utilisés comme gold-standard dans les études ( [4], [5]). Cela pourrait signifier que ces critères japonais manquent de sensibilité par rapport au TEP et à l’IRM. Cependant, il faut garder à l’esprit le risque de faux positifs en TEP au FDG, en particulier lorsqu’il existe des hyperfixations de la paroi latéro-basale et des piliers, d’ou la nécessité de confronter systématiquement ces images à un examen de perfusion et/ou une IRM cardiaque.
En conclusion, les résultats de cette étude sont encourageants car ils montrent qu’une hyperfixation de FDG lorsqu’elle est associée à un défaut de perfusion, représente un facteur prédictif indépendant d’ECV graves chez les patients avec une suspicion de sarcoïdose cardiaque. Ces résultats apportent un argument supplémentaire pour introduire le TEP au sein des critères diagnostiques de sarcoïdose cardiaque, à l’image de l’IRM cardiaque.

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Rechercher les anticorps anti-interféron gamma dans les infections à mycobactéries non tuberculeuses disséminées sans déficit immunitaire génétique !

Un cas de mycobactériose non tuberculeuse disséminée associée à une toxoplasmose cérébelleuse avec anticorps anti-interferon gamma.
H. Tanaka, E. Yamaguchi, T Fukuoka et al.
Sarcoidosis vasculitis and diffuse lung diseases 2013 ; 30 ; 312-316

Par Loïc Duron (DES) et Fleur Cohen Aubart (Service de Médecine Interne, Pitié-Salpêtrière, Paris)

La présence d’auto-anticorps anti-interféron gamma (IFNγ) acquis a été récemment impliquée dans la survenue d’infections mycobactériennes non tuberculeuses (NTM). Cet article rapporte le cas d’une femme japonaise de 64 ans ayant pour principal antécédent un cancer du sein bilatéral traité par chirurgie, radiothérapie adjuvante et hormonothérapie, se présentant en mars 2007 avec un nodule du front à l’histologie non contributive mais dont la culture retrouvait des bacilles acido-alcoolo-résistants sans espèce identifiée. Successivement se sont développées des atteintes pulmonaires (adénopathie hilaire gauche, nodule pulmonaire, nodules endobronchiques, opacités pulmonaires en verre dépoli) et urogénitales (lésions vulvaires ulcérées et tuméfiées, nodules vésicaux, gonflement cervico-vaginal, adénopathies inguinales) dont l’histologie ne retrouvait jamais de granulome mais dont la culture et/ou la PCR étaient en faveur d’une infection disséminée à Mycobacterium avium. Ces lésions régressaient sous trithérapie par Clarithromycine, Rifampicine, Ethambutol avec récidive à l’arrêt. Le test de libération d’IFNγ après stimulation antigénique (Quantiferon®) était indéterminé. La patiente développait aussi de façon concomitante ou successive une rougeole, un zona, des poussées itératives d’herpès vulvaire et une toxoplasmose cérébelleuse partiellement résolutive sous acetyl-spiramycine et cotrimoxazole. Les anticorps anti-IFNγ dans le sérum, mesurés en ELISA, étaient en concentration 10 000 fois plus importante que chez les témoins. Il n’a pas été trouvé d’autre auto-anticorps dirigé contre des cytokines. La production de cytokines, dont l’IFNγ, pas les cellules sanguines mononucléées était normale, tout comme la phosphorylation de STAT1 en réponse à l’IFNγ. Les sous-populations lymphocytaires et le taux d’immunoglobulines étaient normaux. Les sérologies VIH et HTLV1 étaient négatives.
Les NTM bronchiques et urogénitales sont extrêmement rares. Les déficits immunitaires génétiques étaient peu probables chez cette patiente étant donné son âge et la production intacte d’IFNγ par les cellules mononucléées. La voie IFNγ/IL-12 était normale. Le taux extrêmement élevé d’anticorps anti-IFNγ était donc l’explication la plus probable à ces infections itératives. L’absence de granulome épithélioïde, cause de retard diagnostique, a déjà été signalée dans des modèles animaux et chez l’homme, soulignant le rôle de l’IFNγ dans leur formation. En revanche, le résultat indéterminé du Quantiferon®, causé par l’interférence entre les anticorps anti-IFNγ et la détection de l’IFNγ post-stimulation pourrait être un élément d’orientation vers ce diagnostic. L’étude des voies aboutissant à la synthèse d’auto-anticorps anti-IFNγ est un enjeu intéressant pour les futurs traitements anti-mycobactériens.

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Amélioration de la performance de l’IRM dans la détection de la sarcoidose cardiaque par la cartographie T2

Improved Detection of Cardiac Sarcoidosis Using Magnetic Resonance with Myocardial T2 mapping
E Crouser, C Ono, T Tran et al. AJRCCM 2014 ;189 :109

Par le Docteur Fleur Cohen Aubart (Service de Médecine Interne, Pitié-Salpêtrière, Paris)

Il n’existe pas de consensus actuel pour le diagnostic et le traitement de la sarcoïdose cardiaque. L’IRM a démontré depuis quelques années un intérêt diagnostique et pronostique, en particulier les prises de contraste tardives qui sont maintenant prises en compte dans les critères japonais (avec toutes les limites de ceux-ci). Malgré une excellente résolution spatiale, l’IRM peut manquer de sensibilité si on s’en tient aux seules prises de contrastes tardives car celles-ci représentent essentiellement du myocarde non viable. L’inflammation myocardique survenant à un stade plus précoce, potentiellement réversible, est mal détectée par l’IRM classique. Les auteurs présentent les résultats rétrospectifs obtenus sur 50 patients avec sarcoïdose histologiquement prouvée et ayant bénéficié d’une IRM cardiaque entre 2010 et 2013. 60 % des patients étaient traités par corticoïdes et/ou immunosuppresseurs au moment de l’étude. Un protocole d’IRM comportant des séquences T2 et recherche de prises de contraste tardives était appliqué pour ces 50 patients et l’IRM était revue segment par segment selon un protocole détaillé, en prenant une durée de 59 millisecondes pour indiquer un allongement de T2 anormal, de façon semblable à ce qui est utilisé dans les myocardites. Les données cliniques, électrocardiographiques, échographiques et électrophysiologiques étaient recueillies. 40 patients (80 %) avaient une fraction d’éjection du ventricule gauche supérieure à 50 %. 16 patients ne présentait ni allongement du T2 ni de prise de contraste retardée. 27 patients (54 %) présentaient un allongement du T2, alors que 23 (45 %) présentaient une prise de contraste tardive (p=0.34, non significatif). Cependant, 11 des 27 patients sans prise de contraste tardive avaient un allongement du T2 alors que 7 des 23 patients sans allongement de T2 avaient une prise de contraste tardive, suggérant des informations complémentaires des 2. Les patients ayant des anomalies électriques (non détaillées) avaient en moyenne des T2 plus longs que ceux sans anomalie (62.9 versus 58.3 ms, p=0.01) et une plus grande prévalence de prises de contraste tardive (62 % versus 26 %, p=0.01). Il n’y avait pas de différence de prévalence des 2 anomalies entre les patients blancs et noirs. La signification clinique de l’allongement du T2 dans un contexte de cardiopathie autre que granulomateuse demeure incertaine, mais pourrait refléter des lésions réversibles au contraire des prises de contraste tardives censées détecter du myocarde non viable (nécrose ou fibrose). Le signal T2 dépend des mouvements d’eau modifiés par l’acidose, l’œdème ou l’inflammation. Le myocarde ayant un allongement de T2 est viable et normalement contractile. Dans le contexte de sarcoïdose, l’allongement du T2 est censé refléter de l’inflammation granulomateuse active, potentiellement réversible par des traitements appropriés. Les résultats de cette étude montrent que les anomalies T2 retrouvées correspondent plus fréquemment à l’existence d’anomalies électriques ou échographiques. La détection de zones d’allongement de T2 par cartographie IRM est probablement complémentaire à la détection des prises de contraste tardives. Il sera bien entendu utile de corréler ces données à celles obtenues par 18 FDG TEP scanner chez les patients avec suspicion de sarcoïdose cardiaque. Il sera également intéressant d’étudier si les zones d’allongement du T2 sont réversibles sous traitement, contrairement aux prises de contraste tardives. On peut regretter que ne soient pas détaillées ici les caractéristiques cliniques, électriques, échographiques et électrophysiologiques des patients. On ne dispose pas non plus de données sur l’évolution mais il s’agissait d’une étude préliminaire. On rappelle que l’IRM reste limitée par son impossibilité ou sa difficulté à être réalisée chez les patients porteurs de défibrillateurs ou de pace-makers.

[3] 1. Blankstein R, Osborne M, Naya M, et al. Cardiac Positron Emission Tomography Enhances Prognostic Assessments of Patients with Suspected Cardiac Sarcoidosis. J Am Coll Cardiol 2013.

[4] 2. Soussan M, Brillet PY, Nunes H, et al. Clinical value of a high-fat and low-carbohydrate diet before FDG-PET/CT for evaluation of patients with suspected cardiac sarcoidosis. J Nucl Cardiol 2012 ;20:120-127.

[5] Patel MR, Cawley PJ, Heitner JF, et al. Detection of myocardial damage in patients with sarcoidosis. Circulation 2009 ;120:1969-1977.

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Veille bibliographique GSF – Janvier 2015

The two extremes of cardiac sarcoidosis and the effect of prednisone therapy
D Armstrong et al.
American Journal of cardiology 2015, [Epub ahead of print]

Morphologic features of cardiac sarcoidosis in native hearts of patients having cardiac transplantation
W Roberts et al.
American Journal of cardiology 2014 Feb 15;113(4):706-12.

Par le Docteur Jean-Herlé RAPHALEN et le Docteur Fleur COHEN AUBART (Service de Médecine Interne, Institut E3M, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris)

Danielle Amstrong et al. décrivent l’examen anatomo-pathologique de deux cœurs explantés pour une greffe, un homme et une femme dans leur cinquième décade, tous les deux transplantés sur des cardiopathies dilatées à coronaires saines.

Chez l’homme, un diagnostic de sarcoïdose avait été porté 21 mois avant la transplantation sur une biopsie d’adénopathie médiastinale et il avait été traité par corticothérapie générale. L’examen histologique du cœur montrait de larges cicatrices fibreuses mais pas de granulome.

L’examen histologique du cœur de la femme présentait, en plus des cicatrices fibreuses, de multiples granulomes épithélioïdes. Chez elle, le diagnostic de sarcoïdose n’avait pas été porté avant la transplantation et elle n’avait pas reçu de corticothérapie.

On retrouvait chez les deux patients une atteinte diffuse de toutes les parois ventriculaires, libre et septale, l’atteinte auriculaire n’étant pas mentionnée (une partie importante étant conservée chez le receveur pour la greffe).

Les auteurs discutaient le fait que le traitement par prednisone chez l’homme avait permis d’éradiquer les granulomes mais n’avait pas eu d’impact sur l’évolution vers les cicatrices fibreuses.

 

William C Roberts et al. décrivent les caractéristiques cliniques et l’examen anatomo-pathologique de 10 patients transplantés cardiaques entre 1993 et 2013 à l’hôpital universitaire de Dallas chez qui le diagnostic final de sarcoïdose cardiaque était retenu. Cela représentait 3% des transplantations cardiaques de l’hôpital. La densité de granulome et de fibrose était graduée de 0 à 4 sur les dix explants.

Le diagnostic de sarcoïdose cardiaque n’était porté avant la transplantation que chez 2 patients ayant eu un prélèvement myocardique systématique lors de la pose d’une assistance orthotopique. Chez les 8 autres, la découverte de granulome était faite sur l’explant cardiaque.

Il s’agissait de patients âgés de 38 à 55 ans, 6 femmes pour 4 hommes, ayant des signes d’insuffisance cardiaque depuis 1 à 15 ans. Les patients présentaient tous une dysfonction systolique (FeVG entre 10 et 20%) avec des dilatations ventriculaires marquées allant de 5 à 9 cm pour le VG et de 2 à 9 cm pour le VD.

Les électrocardiogrammes lorsqu’ils avaient pu être enregistrés avant un éventuel appareillage montraient un bloc de branche dans 4 cas sur 5.

L’examen macroscopique des cœurs révélait des cicatrices fibreuses sur toutes les parois myocardiques (VD, VG et septum), transmurale le plus souvent, surtout pour la paroi libre du VD. L’atteinte sous épicardique isolée était possible. L’atteinte auriculaire n’est pas évidente du fait de la conservation quasi complète pour la transplantation. Aucun des cœurs ne présentait d’atteinte macroscopique des artères coronaires.

La densité de granulome et de fibrose était très variable et non corrélée ni inversement corrélée. Aucun granulome n’était trouvé sur le tissu valvulaire, coronarien ou épicardique.

 

Au total, ces deux articles nous rappellent que la sarcoïdose est une cause de cardiopathie dilatée à coronaires saines sévère et que les manifestations extracardiaques peuvent être discrètes. Le diagnostic peut donc être porté tardivement (y compris après la transplantation) s’il n’est pas recherché spécifiquement.

La topographie de l’atteinte myocardique n’est pas spécifique puisque qu’elle peut toucher toutes les parois du myocarde, de façon transmurale ou non. Il faut donc probablement l’évoquer pour toute cardiopathie dilatée sans cause définie.

Ces articles ne détaillent pas d’éventuels examens d’imagerie antérieurs à la transplantation (IRM, PET scanner) et ne peuvent donc pas servir d’aide à la difficile corrélation radiologico-histologique.

D Armstrong et al. rappellent par ailleurs que si la corticothérapie est probablement efficace pour faire disparaître les granulomes, son bénéfice sur le long terme, en particulier lorsqu’il existe une dysfonction ventriculaire gauche établie, reste non démontré.

[hr] Osseous sarcoidosis: a case series
Kuzyshyn H, Feinstein D, Kolasinski SL, Eid H. Rheumatol Int. 2014 Nov 2. [Epub ahead of print]

Par le Docteur BITOUN et le Docteur COHEN AUBART, Service de médecine interne, Institut E3M, Hôpital Pitié-Salpêtrière

La fréquence des atteintes osseuses de la sarcoïdose varie de 3 à 39% selon la population étudiée et la modalité d’imagerie utilisée. Classiquement l’atteinte prédomine aux mains et aux pieds sous forme de lésion lytiques à la radiographie standard. Cependant la signification des lésions décrites à l’IRM et au scanner et leur prise en charge thérapeutique restent mal codifiées. Cette étude décrit 5 cas de sarcoïdose multi-systémique avec atteinte osseuse y compris des vertèbres et des os longs ainsi que leur prise en charge thérapeutique.

L’IRM osseuse a été réalisée sur point d’appel clinique dans 4 cas sur 5 conduisant à identifier des lésions. Elles étaient vertébrales dans 3 cas, sur les os long dans un cas et touchait les deux dans un autre cas. Une atteinte pulmonaire a pu être mise en évidence chez 4 patients. Chez 2 patients un traitement par méthotrexate et corticoïdes a permis de faire régresser les douleurs. L’utilisation d’anti-TNF alpha dans un cas s’est traduite par la régression des images radiographiques.

Au total, l’atteinte des os longs et des vertèbres est possible dans la sarcoïdose. Cependant la modalité d’imagerie optimale pour le diagnostic et le suivi des sarcoïdoses osseuses reste à définir. D’autres études sont nécessaires pour optimiser la prise en charge de ce type d’atteinte.

veille-gsf-2015-01

 

[hr]

Blau syndrome: cross sectionnal data from a multicentre study of clinical, radiological and functional outcome
Carlos D. Rosé et al.
Rheumatology, 2014 Nov 20 [Epub ahead of print]

Par le Docteur Loïc DURON et le Docteur Fleur COHEN AUBART (Service de Médecine Interne, Institut E3M, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris)

Le syndrome de Blau est un syndrome auto-inflammatoire systémique monogénique de transmission autosomique dominante résultant de mutations dans la région CARD15 du gène NOD2 et associant des signes cutanés, oculaires et articulaires. Cette publication rapporte les résultats de première visite d’un suivi de cohorte international mené pour clarifier l’histoire du syndrome de Blau.

Les 31 patients inclus présentaient des mutations de NOD 2 et se répartissaient en 12 femmes et 19 hommes, dans 18 centres issus de 11 pays, avec 18 enfants et 13 adultes ayant un âge médian à l’évaluation de 16,5 ans (extrêmes 1,9-58). L’âge médian au début des symptômes articulaires était de 2 ans (de 3 mois à 13 ans), ophtalmologiques de 4,4 ans (de 6 mois à 22 ans), cutanés de 1,1 an (de 2 mois à 20 ans).

Vingt-cinq patients présentaient une atteinte cutanée, à prédominance érythémato-papuleuse, avec comme deuxième manifestation la plus fréquente l’érythème noueux. Un cas de vascularite leucocytoclasique était décrit.

Trente patients avaient des manifestations articulaires, à début oligo-articulaire (n=7) ou poly-articulaire (n=23). Les articulations les plus touchées étaient les poignets (87%), les genoux (73%), les chevilles (63%), les IPP (53%), les MCP et/ou les coudes (33%). En revanche, les hanches (9%), le rachis (6%) et les ATM (3%) étaient rarement atteints. Il y avait des déformations dans 53% des cas, touchant en moyenne 8 articulations (IQR 8), essentiellement les IPP avec camptodactylie dans 19 cas.

Vingt-cinq patients présentaient une atteinte oculaire, bilatérale dans 24 cas (96%). Il s’agissait d’une uvéite antérieure (100%), d’une atteinte postérieure (72%) ou d’une uvéite intermédiaire (52%).

Les principales autres atteintes du syndrome de Blau (présentes dans 48% des cas) comprenaient des adénopathies, une hépatosplénomégalie, une fièvre récurrente, des signes de vascularite, des pneumopathies infiltrantes diffuses, des néphrites interstitielles et des paralysies faciales transitoires.

Trente patients bénéficiaient de traitements par voie générale, dont 70% recevaient une combinaison de corticoïdes et d’immunosuppresseurs ou un traitement biologique. Malgré le traitement, 70% des patients gardaient des arthrites actives, 61% une inflammation vitréenne, 35% une uvéite antérieure. Les anti-TNF alpha étaient les traitements biologiques les plus utilisés.

Au total, cette cohorte de grande ampleur a permis de caractériser les manifestations et le suivi des patients atteints de syndrome de BLAU. Les auteurs montrent qu’il s’agit d’une maladie chronique fréquemment associée à une morbidité oculaire (baisse d’acuité visuelle chez 1/3 des patients) et articulaires (fréquentes déformations) et une qualité de vie altérée. La persistance d’une activité inflammatoire articulaire ou ophtalmologique après 10 ans d’évolution est fréquente. Les auteurs décrivent par ailleurs des anomalies radiographiques osseuses précédemment non décrites (dysplasie des os du carpe en particulier) et suggèrent un rôle de NOD 2 dans l’ostéogénèse. Enfin, la persistance d’une activité inflammatoire après des années d’évolution rappelle le caractère fréquemment résistant de cette affection aux traitements classiques et l’utilisation possible des antiTNF alpha.

[hr]

Mathematical model of sarcoidosis
W Hao et al. PNAS 2014; Nov11 Vol 111(45) :16065-16070

Par le Docteur Fleur COHEN AUBART, Service de Médecine Interne, Institut E3M, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

Dans cet article du PNAS, les auteurs proposent un modèle mathématique permettant de décrire l’évolution de la taille des granulomes de la sarcoidose dans leur histoire « naturelle » et après administration de divers traitement (antiTNF alpha, antiIL12, anti IFN gamma et activation du TGF beta).

Pour cela, ils partent d’un schéma théorique articulant les cellules impliquées dans la formation du granulome (macrophage activé, lymphocytes Th1, Trég et TH17), des cyotkines (IFN gamma, IL2, 10, 12, 13, TNF alpha et TGF beta), une chimiokine (GM-CSF) et un facteur de croissance (GM-CSF). Des équations sont construites représentant ces diverses interactions sous forme de production (ou activation), inhibition et chémo-attraction.

Les auteurs assument le fait qu’un granulome occupe une région dans laquelle des macrophages et des lymphocytes T sont en mouvement avec une vitesse u et que tous les éléments du granulome se dispersent ou diffusent avec des coefficients de dispersion variables et estimés par une équation pour chaque élément. Le granulome est considéré comme une sphère de rayon r dans laquelle tous les éléments sont symétriques.

Les auteurs utilisent des données sur les dosages de cytokines dans des poumons sains et valident leur modèle avec les résultats de ces dosages obtenus sur des poumons de patients ayant une sarcoidose, avec une très bonne corrélation. Les auteurs partent du fait que la maladie commence avec l’activation du macrophage et simulent la croissance d’un granulome initialement de rayon 0.1 cm à T0 et de 0.13 cm à T100. Inversement, sous traitement, ils considèrent comme complète guérison le retour à un rayon de 0.1cm et estiment l’évolution de ce rayon après traitement en estimant le dosage des cytokines après biothérapie antiTNF alpha, antiIL12, anti IFN gamma et activation du TGF beta.

Au total, dans cet article, les auteurs décrivent un modèle mathématique original permettant de décrire l’évolution naturelle et sous traitement de la taille des granulomes. Ils expliquent que ce modèle pourrait permettre de tester l’effet de nouvelles biothérapies ciblées sur telle ou telle cytokine. Le modèle pourrait être ultérieurement affiné par de nouvelles données physiopathologiques et la connaissance d’effets indésirables des traitements.

Cet article est ainsi le premier à modéliser de façon mathématique la croissance du granulome dans la sarcoidose. L’évolution sur le long terme et en particulier la régression spontanée dans la grande majorité des cas de ceux-ci n’est pas explicitée. Enfin, la prise en compte de l’évolution vers la cicatrice fibreuse n’est pas réalisée, celle-ci étant probablement plus importante que la disparition du granulome per se. Il s’agit malgré tout d’un modèle original qui sera comme le suggèrent les auteurs probablement affiné par de nouvelles données.

[hr]

Safety and efficacy of ustekinumab or golimumab in patients with chronic sarcoidosis
MA Judson et al. Eur Respir Journal 2014;44:1296-1307
Editorial par DR Moller
Negative clinical trials in sarcoidosis : failed therapies or flawed study design ?

Par le Docteur Fleur COHEN AUBART, Service de Médecine Interne, Institut E3M, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris 

Judson et al. rapportent les résultats d’un essai de phase II multicentrique randomisé en double aveugle versus placebo à 3 bras visant à évaluer la tolérance et l’efficacité de 2 biothérapies par voie sous-cutanée : l’ustekinumab (un anti IL12-IL23) et du golimumab (un antiTNF-alpha) chez les patients ayant une sarcoïdose pulmonaire et cutanée.

Cent soixante treize patients étaient inclus dans l’étude et randomisés dans un ratio 1 :1 :1 (51 % d’hommes et une majorité, 61 %, de caucasiens). La durée de traitement était de 24 semaines, le critère principal (pourcentage de variation de la capacité vitale forcée) étant évalué à 16 semaines et d’autres critères secondaires à 28 semaines. La corticothérapie orale n’était pas modifiée jusqu’à la semaine 16. Une surveillance était maintenue jusqu’à 44 semaines.

Parmi les 173 patients, 17 sortaient de l’étude avant la fin du traitement sous-cutané (W24) et 15 autres avant la fin du suivi (W44).

Aucun différence statistiquement significative n’était observée à 16 semaines dans les groupes recevant l’ustekinumab ou le golimumab versus placebo (p = 0.12 et 0.5 respectivement). A 28 semaines, aucun des 2 traitements ne montrait d’amélioration par rapport au placebo dans aucun des critères secondaires utilisés (capacité vitale, test de marche des 6 minutes, échelle de dyspnée, ni sur la peau avec le score évalué par le physicien en aveugle du traitement).

Des effets indésirables étaient rapportés dans 15.5 %, 12.7 % et 16.7 % respectivement des bras placebo, golimumab et ustekinumab, dont 4 pneumopathies (1 dans le groupe golimumab, 3 dans le groupe ustekinumab) et un cas de tuberculose sous golimumab.

 

Dans l’éditorial qui accompagne le rapport de cet essai prospectif, DR Moller exprime la déception que ces résultats apportent, tant le rationnel pour utiliser des antiTNF-alpha ou un antiIL12-Il23 dans la sarcoïdose est fort. Il rappelle qu’un large essai utilisant l’infliximab dans les sarcoïdoses pulmonaires (Baughman et al 2006) n’avait démontré qu’un très modeste bénéfice de 2.5 % de capacité vitale forcée sous infliximab et qu’aucun des critères de jugement secondaires n’était significativement amélioré à 6 mois de traitement versus placebo.

Il existe très peu d’essais prospectifs randomisés dans la sarcoïdose.

DR Moller rappelle quelques éléments du traitement de la sarcoïdose. Les corticoïdes sont des médicaments très efficaces dans cette maladie sur le court et long terme, avec un seuil qui diffère d’un patient à l’autre et selon les organes et des effets indésirables importants sur le long terme. Dans les atteintes pulmonaires, le seuil de corticothérapie pour maintenir une rémission est de l’ordre de 5 à 15 milligrammes par jour (plutôt 10 à 15), 10 à 20 pour les atteintes cardiaques et neurologiques, cette dose minimale pouvant varier dans le temps. La fibrose est en revanche irréversible et peut être responsable de la persistance de symptômes. Les rechutes surviennent généralement lorsqu’on baisse la corticothérapie en dessous de ce seuil minimal et de façon assez lente, l’inflammation granulomateuse se développant en plusieurs semaines voire mois. Enfin, l’utilisation de médicaments immunomodulateurs associés à la corticothérapie permettent de réduire le seuil minimal d’utilisation de celle-ci chez certains patients.

Dans l’essai rapporté par Judson et al. et celui de Baughman sur l’infliximab en 2006, les patients inclus étaient stables depuis au moins un mois sous un seuil de corticothérapie de l’ordre de 15 à 20 milligrammes par jour.

Pour démontrer une efficacité du traitement actif en plus de cette corticothérapie, il aurait fallu que la biothérapie apporte un bénéfice supplémentaire à la corticothérapie ou que les patients sous corticoïdes et placebo dégradent leur fonction respiratoire. Mais ces deux hypothèses de départ étaient probablement fausses : il n’y a aucun rationnel pour penser que le traitement immunosuppresseur ait une efficacité supérieure à celle de la corticothérapie maintenue au dessus de son seuil minimal. Par ailleurs, une corticothérapie supérieure à ce seuil minimal de l’ordre de 10-15 milligrammes par jour est suffisante pour que la fonction respiratoire ne se détériore pas. Ces hypothèses se basaient peut-être sur le fait que la sarcoïdose pulmonaire chronique peut présenter des exacerbations aiguës comme les fibroses pulmonaires idiopathiques. Mais comme dit précédemment, les granulomes mettent des mois à se développer et la plupart des aggravations respiratoires aiguës au cours de la sarcoïdose sont dues à d’autres causes (par exemple infectieuses).

Il est probable qu’une corticothérapie maintenue au dessus du seuil minimal masquera une potentiel efficacité de n’importe quel immunosuppresseur / immunomodulateur dans la sarcoïdose.

Des traitements autres que la corticothérapie sont vivement souhaités dans la sarcoïdose qui est une maladie chronique. DR Moller suggère que pour tester l’intérêt d’épargne cortisonique d’un immunomodulateur, une décroissance rapide de la corticothérapie jusqu’à 5 milligrammes devrait être appliquée.

Au total, cet essai prospectif et randomisé, s’il est décevant par ses résultats, nous rappelle néanmoins la nécessité de procéder à des essais prospectifs de qualité dans le domaine de la sarcoïdose, dont le design devra être mûrement réfléchi afin de pouvoir mettre en évidence le bénéfice potentiel des traitements associés.

 

 

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Veille bibliographique GSF – Juillet 2014

Recommendations for 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography imaging for cardiac sarcoidosis : Japanese Society of Nuclear Cardiology Recommendations Ann nucl Medicine 2014

Par le Docteur Michael Soussan, Service de Médecine Nucléaire, hôpital Avicenne

La Société Japonaise de Médecine Nucléaire a récemment mis à jour les recommandations sur l’utilisation du TEP au FDG dans l’exploration des sarcoïdoses cardiaques. Les points suivants ont été abordés :

Quelles sont les méthodes utilisées pour supprimer la fixation cardiaque physiologique de FDG ?

Les auteurs recommandent un jeun d’au moins 12h, précédé d’un régime sans glucides la veille au soir (< 5g) +/- un repas hyperlipidique 4-6 H avant l’examen. La perfusion d’héparine (50IU/kg), 15 min avant l’injection de FDG, utilisée dans quelques études, n’est pas clairement validée étant donné le niveau de preuve faible, et le risque non négligeable de thrombopénie.

Quel est le protocole TEP à utilisé ?

Une dose de 2-5 MBq/Kg pour les acquisitions en 3D ou de 3-7 MBq/Kg pour les acquisitions 2D est recommandée. Les images, comme pour tout examen TEP, doivent être acquises environ 60 min (+/- 10) après injection de FDG. Une acquisition supplémentaire centrée sur le cœur, avec synchronisation respiratoire et cardiaque, peut être envisageable si la technologie le permet.

Comment interpréter les images ?

L’analyse des images doit se faire comme en SPECT de perfusion, selon les 3 plans cardiaques (petit axe, long axe vertical et horizontal). Les aspects évocateurs de sarcoïdose cardiaque active sont les fixations uni ou multifocales. Les fixations diffuses ne doivent pas être considérées comme positives. Il est essentiel d’exclure une maladie cardiaque ischémique et une cardiomyopathie hypertrophique, qui peuvent entrainer des fixations focales de FDG. De même, chez les patients présentant une cardiopathie dilatée, une fixation diffuse hétérogène est souvent observée. Enfin, il n’est pas rare d’observer des résultats faussement positifs en regard de la paroi latérale du ventricule gauche, des muscles des piliers, ainsi qu’une fixation circonférentielle de la base du ventricule. Il n’existe pas assez de données en faveur de l’utilisation du SUVmax comme outil diagnostique ou pronostique. Une analyse des fixations extra cardiaques est aussi essentielle à l’appréciation globale de l’activité de la maladie.

Afin d’améliorer les performances de l’examen, il est conseiller d’interpréter les fixations de FDG au regard des données d’un examen de perfusion myocardique, SPECT ou TEP au Rubidium. Une hyperfixation de FDG +/- associée à une anomalie de perfusion est plutôt observée dans les lésions récentes, alors que les anomalies perfusionnelles sans hyperfixation de FDG s’observent plutôt dans les lésions fibreuses (Schatka, JNM, 2014). Certains auteurs soulignent aussi l’intérêt d’interpréter conjointement le TEP au FDG et l’IRM cardiaque (Schatka, JNM, 2014). En effet, la fixation de FDG, en rapport avec des lésions inflammatoires, permet de caractériser les rehaussements tardifs en IRM qui peuvent être en rapport avec des lésions inflammatoires ou fibreuses. Des études récentes suggèrent que l’IRM présente une meilleure spécificité ainsi qu’une meilleure valeur prédictive négative que le TEP, indiquant qu’il serait un meilleur examen que le TEP pour écarter une suspicion d’atteinte cardiaque (Schatka, JNM, 2014). D’autres auteurs suggèrent que le TEP serait un meilleur examen que l’IRM pour l’évaluation des réponses thérapeutiques.

[hr] Relapses of sarcoidosis : what are they and can we predict who will get them ? Baughman RP, Judson MA. Eur Respir J 2014 ; 43 : 337-339

Par le Professeur Dominique Valeyre, Service de Pneumologie, Hôpital Avicenne

Cet article est un éditorial dérivé de l’article de Vorselaars (Eur Respir J 2014) sur la prédiction de rechutes de sarcoïdose après interruption d’un traitement par infliximab. Les auteurs centrent le débat sur les rechutes de sarcoïdose. Les rechutes sont fréquentes après l’arrêt des traitements de la sarcoïdose. Elles se voient dans 13-75% selon le contexte, le plus souvent entre 1 mois et 1 an après l’arrêt du traitement. La définition des rechutes n’est pas toujours claire. Deux points doivent être précisés : y avait-il rémission complète de la maladie ou seulement une simple immuno-suppression sans véritable rémission ? Les critères utilisés pour la rechute –ici, pulmonaire, pour cet article- sont-ils solides ? Les critères recommandés par les auteurs comportent : nécessité de renforcer le traitement, aggravation des images radiologiques, aggravation de la fonction respiratoire et majoration de la dyspnée.

Les facteurs reconnus de risque de rechute sont un traitement préalable d’au moins 2 ans par les corticoïdes et l’institution d’emblée dès le diagnostic du traitement.
Dans ce contexte, la disponibilité d’arguments supplémentaires pour mieux guider le traitement afin de réduire le risque de rechutes chez les patients à risque mais aussi pour d’autres patients de ne pas maintenir excessivement le traitement est utile. Probablement, la non obtention d’une rémission complète est-elle un élément pour observer ensuite une exacerbation qui n’est stricto sensu pas une véritable rechute.

[hr] Vorselaars ADM, Verwoerd A, van Moorsel CHM et al.. Prediction of relapse after discontinuation of infliximab therapy in severe sarcoidosis. Eur Respir J 2014 ; 43 : 602-609

Par le Professeur Dominique Valeyre, Service de Pneumologie, Hôpital Avicenne

L’infliximab est un médicament utilisé en 3ème ligne dans le traitement des formes sévères de sarcoïdose. Il n’y a pas de préconisation sur la durée de ce traitement et ce point devrait être précisé sachant la fréquence des rechutes habituellement observées après interruption de ce traitement. Vorselaars et al. ont tenté d’apporter des précisions à ce questionnement en étudiant les rechutes après interruption du traitement et en prenant en compte deux marqueurs évalués avant institution du traitement (SUV médiastinal > 6 sur un PET-FDG scanner et sIL-2R >4000pg /mL). L’étude est rétrospective et porte sur 47 patients. La durée du traitement par infliximab a été en moyenne de 8 mois et demi.
Il y a 62% de rechutes en moyenne 8 mois après l’interruption du traitement, 25% de tous les cas rechutant dans les 4 premiers mois. De façon intéressante, le SUV médiastinal et sIL-2R mesurés avant le traitement sont prédictifs du risque de rechute. Ces marqueurs pourraient être en quelque sorte des substituts de la numération en leucocytes et de la CRP utilisés pour ce même objectif dans la maladie de Crohn.
Cette étude doit bien sûr être confirmée mais elle justifie très probablement une évaluation précise préthérapeutique des patients atteints de sarcoïdose relevant d’un traitement par infliximab.

[hr]

Sarcoïdose juvénile due à une mutation de novo de CARD15/NOD2 sensible à l’infliximab : cas rapporté et revue de la littérature. Francesco La Torre & Giovanni Lapadula & Luca Cantarini & Orso Maria Lucherini & Florenzo Iannone Clin Rheumatol DOI 10.1007/s10067-014-2493-

Par Loïc Duron (DES) et Fleur Cohen Aubart, Service de médecine interne, Institut E3M, Hôpital Pitié-Salpêtrière

Une femme de 33 ans, sans antécédent familial, est hospitalisée pour prise en charge d’une panuvéite bilatérale récidivante. Son histoire commence à l’âge de 5 ans avec une polyarthrite symétrique touchant mains, poignets, chevilles et pieds, étiquetée arthrite juvénile idiopathique et traitée par AINS et corticoïdes. A l’âge de 9 ans apparaît une atteinte cutanée décrite comme une ichtyose vulgaire et régressant spontanément en 6 mois, associée à des gonflements périarticulaires et des kystes téno-synoviaux du dos des pieds. Une biopsie tendineuse retrouve du granulome épithélioïde sans nécrose caséeuse. Le diagnostic de sarcoïdose est alors évoqué et elle reçoit des corticoïdes, efficaces sur les poussées mais n’empêchant pas les rechutes. A l’âge de 20 ans apparaissent des uvéites antérieures récidivantes traitées localement par corticoïdes puis par Méthotrexate avec une bonne réponse. Malgré le traitement, à l’âge de 32 ans surviennent des panuvéites bilatérales récidivantes. L’infliximab est alors introduit avec une bonne efficacité et permet l’arrêt des corticoïdes, la diminution du Méthotrexate et l’absence de rechute après 42 mois de suivi avec une périodicité des perfusions de 5 semaines. L’analyse génétique du gène NOD2 révèle une mutation ponctuelle E383G hétérozygote. Le diagnostic rétrospectif de sarcoïdose juvénile est alors posé.
La sarcoïdose juvénile constitue avec le syndrome de Blau le groupe des maladies auto-inflammatoires granulomateuses (200 cas décrits). Il s’agit de syndromes monogéniques causés par des mutations dans la région CARD15 du gène NOD2 situé en 16q12, responsables d’un dérèglement de la réponse inflammatoire et de la formation de granulomes épithélioïdes sans nécrose caséeuse. La protéine NOD2 est un récepteur intracellulaire de l’immunité innée reconnaissant les PAMPs (Microbe-associated Molecular Patterns). On la retrouve en particulier dans les monocytes où elle est impliquée dans la clairance des bactéries et notamment de Mycobacterium tuberculosis. NOD2 active aussi la voie de signalisation de NF-kB qui stimule la synthèse de cytokines pro-inflammatoires. La mutation E383G, retrouvée dans 2 cas familiaux japonais de syndrome de Blau, serait responsable d’une hyperactivité de NOD2 conduisant à un emballement de la réponse inflammatoire.
Le traitement de ces 2 pathologies repose sur des observations isolées. Il s’agit essentiellement des corticoïdes, du Méthotrexate ou de l’Infliximab, avec des résultats variables, notamment sur l’atteinte oculaire. L’inhibition de l’IL-1, sous-tendue par l’idée d’une hypersécrétion de cytokines pro-inflammatoires par activation accrue de NF-kB par NOD2 mutée, n’a pas montré son efficacité. La thalidomide, par son activité inhibitrice sur NF-kB, pourrait s’avérer utile. Les premiers signes cliniques apparaissent avant l’âge de 5 ans avec des arthrites symétriques impliquant les poignets, les MCP, les IPP, les MTP, les chevilles, parfois les coudes. Les structures péri-articulaires sont souvent le siège d’une inflammation granulomateuse sous la forme de kystes ténosynoviaux, en particulier des poignets et du dos des mains. Les atteintes cutanées décrites sont polymorphes : eczémateuses, ichtyiosiformes ou lichénoïdes. Les manifestations oculaires apparaissent plus tardivement mais font toute la gravité de la maladie. Il s’agit d’uvéites antérieures récidivantes, de panuvéites pouvant se compliquer de cataracte ou de kératite en bande nécessitant une chirurgie. Les atteintes choriorétiniennes avec hémorragies et fibrose rétiniennes sont décrites. La fièvre peut parfois être présente. Sarcoïdose juvénile et syndrome de Blau sont indiscernables en dehors du mode d’apparition des mutations : de novo pour la première, héritée avec une transmission autosomique dominante pour le second. La sarcoïdose juvénile est très différente de la sarcoïdose de l’adulte qui n’est pas liée aux mutations de NOD2. On n’y retrouve pas non plus d’adénopathie hilaire ou d’atteinte pulmonaire interstitielle.

[hr] Cas 4-2014 du Massachusetts General Hospital : un homme de 39 ans avec sueurs nocturnes et douleurs abdominales. NEJM 370 ;5 :467

Par le Docteur Fleur Cohen Aubart, Service de médecine interne, Institut E3M, Hôpital Pitié-Salpêtrière

Un homme de 39 ans était admis dans cet hôpital pour sueurs nocturnes et douleurs abdominales depuis une semaine associées à des céphalées. Ses antécédents comportaient un psoriasis depuis dix ans, des épsiodes de vertiges, des lésions des membres inférieurs pour lesquelles le diagnostic d’érythème noueux avait été retenu. L’examen clinique mettait en évidence une pointe de rate et des adénopathies inguinales et des plaques hyperpigmentées des membres inférieurs. La CRP était à 9 milligrammes par litre, l’enzyme de conversion de l’angiotensine à 55 U/litre (pour une normale de 8 à 53). La formule sanguine était normale. Un scanner abdominal montrait de multiples lésions hypodenses de la rate de 1 à 2 centimètres de diamètre et des adénopathies rétropéritonéales et mésentériques.
La radiographie thoracique montrait une image arrondie de l’apex gauche et une opacité du hile homolatérale.
La douleur abdominale ayant cédé, le patient rentrait à son domicile.

Les diagnostics proposés par les experts étaient lymphome et sarcoïdose.

Une endoscopie bronchique était proposée dont le résultat indiquait un aspect granuleux de la muqueuse bronchique. Une cytologie à l’aiguille était réalisée dans plusieurs ganglions souscarénaires et hilaire gauche. L’histologie montrait du granulome épithélioïde sans nécrose caséeuse sans cellule de morphologie tumorale. Les cultures étaient négatives ainsi que la recherche de mycobactéries et de champignons.

Un examen ophtalmologique et des EFR étaient réalisés, tous deux normaux. Les sueurs nocturnes et la fatigue s’améliorèrent en 2 mois, sans traitement.

Trois points étaient ensuite discutés par les experts :
1. Fallait-il faire une recherche d’atteinte cardiaque ? Les experts jugeaient qu’en l’absence de palpitations et avec un ECG normal, la recherche d’une atteinte cardiaque ne s’imposait pas d’emblée.
2. Aurait-on dû faire une exérèse d’un ganglion inguinal plutôt qu’une cytoponction ganglionnaire sous endoscopie ? Les experts répondaient que l’endoscopie bronchique pouvait être réalisée en première intention et que l’exérèse d’un ganglion périphérique était réservée aux cas où l’endoscopie était non contributive ou contre-indiquée.
3. Compte tenu des céphalées, fallait-il faire une imagerie cérébrale ? Les céphalées avaient disparu rapidement et il semblait logique de ne pas avoir fait d’imagerie cérébrale. En présence de signes neurologiques persistants, une imagerie était bien entendu indiquée.

Les auteurs discutaient également le taux très modérément élevé d’enzyme de conversion de l’angiotensine :
(Référence : De Smet D, Am J Clin Pathol 2010 ;134 :939) On rappelle que la prise d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion rend ininterprétable le dosage de l’ECA.

En conclusion, cet article rappelle que la discussion diagnostique entre lymphome et sarcoïdose survient fréquemment et est habituellement tranchée par l’histologie (en se méfiant des granulomes péri-tumoraux). Le diagnostic par cytoponction endoscopique était performant dans ce cas et amenait le diagnostic. Enfin, même en cas de signe généraux, la sarcoïdose est une maladie qui guérit fréquemment spontanément et une surveillance simple peut être recommandée.

[hr] Long fasting is effective in inhibiting physiological myocardial 18F-FDG uptake and for evaluating active lesions of cardiac sarcoidosis. Morooka M et al. EJNMMI Res. 2014 Jan 2 ; 4(1):1. Doi : 10.1186/2191-219X-4-1.

Par le Docteur Marc Pineton de Chambrun et le Docteur Cohen-Aubart, Service de médecine interne, Institut E3M, Hôpital Pitié-Salpêtrière

 

La tomographie par émission de positron au 18FDG (18FDG PET/CT) est une technique reconnue pour le diagnostic et l’évaluation des atteintes cardiaques spécifiques au cours de la sarcoïdose. La 18FDG PET/CT semble avoir une bonne sensibilité dans le diagnostic des lésions inflammatoires actives de sarcoïdoses cardiaque. La réalisation de cet examen est cependant difficile puisque le myocarde capte le glucose façon physiologique. Les méthodes suivantes : épreuve de jeun prolongée, régime pauvre en hydrates de carbone et riche en acides gras libres ou encore réalisation d’un bolus d’héparine (50 UI/kg de poids corporel) avant l’examen ont été proposées pour éteindre l’hypermétabolisme physiologique du myocarde. Le but de ces différentes méthodes serait d’aboutir à une diminution de l’insulinémie et à l’augmentation des acides gras libres circulants pour diminuer la consommation en glucose du myocarde.
Dans le numéro de janvier 2014 d’European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging Research, Morooka et al ont publié une étude comparant deux modalités d’inhibition de la fixation myocardique physiologique lors d’une 18FDG PET/CT. La première méthode consistait en la réalisation d’une épreuve de jeun de 12 heures associée à un bolus d’héparine de 50 UI/Kg 15 minutes avant l’injection du 18FDG (groupe HEP), alors que la deuxième méthode était une simple épreuve de jeun prolongée d’au moins 16 heures (groupe JP). La fixation myocardique physiologique était évaluée en aveugle par des nucléaristes expérimentés de manière semi-quantitative en la comparant à la fixation hépatique physiologique. Cette équipe japonaise a utilisée les deux modalités en pratique courante de manière successive, la méthode avec injection d’héparine dans les années 2009-2012 et l’épreuve de jeun prolongée depuis les années 2012-2013. Les deux méthodes étaient d’abord comparées entre deux groupes de volontaires sains (18 et 19 patients). Dans le groupe HEPARINE, 11 % des sujets avaient une extinction totale de la fixation myocardique physiologique contre 63 % des sujets du groupe Jeun Prolongé. La méthode Jeun Prolongé était donc significativement plus efficace que la méthode HEPARINE pour l’inhibition de la fixation myocardique physiologique (SUVmax de la fixation myocardique physiologique 3.17 ± 1.16 dans le groupe HEP, 1.68 ± 1.06 dans le groupe JP, p <0.0001).
Dans la suite de l’article, les auteurs reprennent et comparent deux cohortes historiques de malades atteints de sarcoïdoses et pour lesquels une 18FDG PET/CT avait été réalisée, à la recherche d’une atteinte spécifique de sarcoïdose, soit entre 2009 et 2012 (groupe HEPARINE n=96), soit entre 2012 et 2013 (groupe Jeun Prolongé n=69). Encore une fois, l’inhibition de la fixation myocardique physiologique était plus efficace dans le groupe JP que dans le groupe HEP (SUVmax de la fixation myocardique physiologique 2.46 ± 1.33 pour le groupe HEP et 1.48 ± 0.99 pour le groupe JP ; p <0.0001). La durée de jeun dans le groupe Jeun Prolongé était comprise entre 18 et 26 heures.
Suite aux résultats obtenus avec une épreuve de jeun d’au moins 18 heures, une nouvelle série de 18FDG PET/CT sur volontaires sains (données non publiés) aurait été réalisée avec un jeun prolongé d’au moins 18 heures. Cette épreuve de jeun d’au moins 18 heures permettrait l’inhibition complète de la fixation myocardique physiologique avec une tolérance correcte. Les auteurs concluent que l’épreuve de jeun prolongée d’au moins 18 heures est plus efficace que la réalisation d’un bolus d’héparine (50 UI/kg) associée à une épreuve de jeun de 12 heures pour inhiber la fixation myocardique physiologique lors d’une 18FDG PET/CT. La tolérance de cette méthode est correcte et permet d’éviter les risques inhérents à l’injection d’héparine.

[hr]

Extensive late gadolinium enhancement on cardiovascular magnetic resonance predicts adverse outcomes and lack of improvement in LV function after steroid therapy in cardiac sarcoidosis Takayuki Ise et al. Heart 2014 epub May 14

Par le Docteur Fleur COHEN AUBART, Service de Médecine interne, Institut E3M, Pitié-Salpêtrière

Les atteintes cardiaques au cours de la sarcoïdose sont responsables d’un plus mauvais pronostic, raison pour laquelle leur identification est cruciale chez les patients atteints de sarcoïdose. La prise de contraste tardive au cours d’une IRM cardiaque est un outil intéressant pour rechercher une atteinte cardiaque de la sarcoïdose. Une telle prise de contraste est associée à la survenue d’événements cardiaques. Cependant, l’extension de la prise de contraste en tant que telle n’avait pas été spécifiquement étudiée. Le but de l’étude était de rechercher une corrélation entre l’extension de la prise de contraste et la survenue d’événements indésirables ainsi que le lien avec l’efficacité de la corticothérapie. Il s’agissait d’une étude rétrospective menée dans le Département de médecine cardiovasculaire à Osaka, Japon.
71 patients avec une atteinte cardiaque de sarcoïdose étaient inclus : 21 étaient exclus car ils n’avaient pas eu d’IRM cardiaque, 7 car ils n’avaient pas reçu de corticoïdes et 2 car ils n’avaient pas de prise de contraste tardive. Une atteinte coronarienne était éliminée chez tous. Finalement 43 patients étaient analysés. Le suivi moyen était de 39 mois. 22 avaient une prise de contraste dite « extensive », soit supérieure à 20 %. 21 avaient une prise de contraste dite « de petite taille ».
Au cours du suivi, 6 patients décédaient de problèmes cardiaques (5 avec insuffisance cardiaque et un avec une arythmie ventriculaire réfractaire). Il n’y avait pas d’autres décès. Parallèlement, 11 patients étaient hospitalisés pour un épisode aigu d’insuffisance cardiaque et 6 pour un épisode d’arythmie sévère.
Il n’y avait aucun décès dans le groupe « prise de contraste petite taille » et la survie était significativement meilleure que dans le groupe « prise de contraste de grande taille » (dans ce dernier 95 % à 1 an, 77 % à 3 ans et 72 % à 5 ans). Il existait également une différence significative pour la survenue d’événements défavorables (hospitalisation ou décès). Le modèle de cox montrait que l’extension de la prise de contraste, la classe NYHA, la fraction d’éjection et le niveau du BNP étaient associés à la survenue d’événements défavorables.
Enfin, dans le groupe « prise de contraste de petite taille », le diamètre télédiastolique de ventricule gauche diminuait significativement à 6 mois sous corticoïdes alors que la fraction d’éjection du ventricule gauche augmentait significativement. Dans le groupe « prise de contraste de grande taille », il n’y avait pas d’amélioration significative de ces paramètres.

En conclusion, cet article très intéressant rappelle la gravité des atteintes cardiaques de sarcoïdose. Dans cet article, les patients inclus avaient tous une atteinte cardiaque définie par les critères du ministère japonais de la santé, qui sont des critères assez peu sensibles mais plutôt spécifiques et qui diagnostiquent probablement les malades les plus graves. On sait depuis les articles de Patel [1] et Greulich [2] entre autres que la prise de contraste à l’IRM est associée avec un pronostic défavorable (en particulier survenue de troubles du rythme, de décès ou d’insuffisance cardiaque). On peut maintenant affiner ces données avec le fait que l’extension de la prise de contraste au-delà de 20 % du myocarde (se référer à l’article pour les techniques précises de mesure) est associée à un pronostic plus défavorable, alors que les prises de contraste de moins de 20 % sont moins graves. Un autre élément très important est l’aspect pronostique de cette extension avec une nettement meilleure réponse aux corticoïdes lorsque celle-ci est moindre. L’extension de ces résultats aux patients ne répondant pas aux critères japonais devra cependant être confirmée.

 

[1] Patel et al. Circulation 2009 ;120 :1969-77

[2] Greulich et al. JACC Cardiovasc Imaging 2013 ;6 :504-11

Veille bibliographique GSF – Juillet 2014 Lire la suite »

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