L’alvelestat, inhibiteur spécifique de l’élastase du neutrophile par voie orale : une nouvelle piste thérapeutique chez les patients atteints de déficit profond en alpha-1 antitrypsine ?
L’alpha-1 antitrypsine (AAT) est un inhibiteur physiologique d’un certain nombre de protéases au premier rang desquelles figure l’élastase du neutrophile (NE). Chez les patients atteints de déficit profond en AAT, l’utilisation par voie orale d’un inhibiteur de NE est donc une piste thérapeutique potentielle. Cette approche a été testée dans une étude contrôlée multicentrique de phase 2, en double aveugle, appelée ASTRAEUS dont l’investigateur principal est Robert Stockley (Birmingham, GB), un des pionniers de la recherche sur le DAAT.
Les auteurs ont utilisé l’alvelestat, inhibiteur sélectif de la NE utilisable par voie orale, ayant une affinité pour la NE similaire à celle de l’AAT. La pénétration de la molécule dans le poumon est bonne, elle est résistante à l’oxydation et le profil de tolérance testé dans plusieurs indications sur plus de 1000 patients est bon. L’inhibiteur a été comparé à un placebo chez 98 patients avec déficit profond en AAT, porteurs d’emphysème et avec un VEMS > 20% th, ne recevant pas de substitution. Les patients ont été tirés au sort pour recevoir alvelestat 120 mg x2/j (n=22), alvelestat 240mg x2/j n=40 ou placebo x2/j (n=36) pendant 12 semaines. Les critères de jugement principaux ont été l’évolution à 12 semaines du taux sanguin de Aa-Val368 (reflet de l’effet de la NE sur le fibrinogène), du taux plasmatique de desmosine/isodesmosine (marqueur de la dégradation de l’élastine), et de l’activité sanguine de NE. Les critères de jugement secondaires étaient la tolérance, la pharmacocinétique, l’effet sur la spirométrie, la qualité de vie (SGRQ), la survenue d’exacerbations. Les patients étaient tous de génotype ZZ, leur âge moyen était autour de 55 ans et leur VEMS autour de 60%. Parmi les 98 patients inclus, seuls 66 ont complété l’étude à 12 semaines, les motifs de sortie d’étude étant principalement l’épidémie de COVID 19 et à un moindre degré la survenue de céphalées. Par rapport aux valeurs de base, le pourcentage de baisse d’activité NE dans le sang a été de 18% dans le groupe placebo. Une baisse significativement plus élevée par rapport au groupe placebo a été observée dans les groupes alvelestat (-83.5% dans le groupe 120 mg, p=0.001 et -93.3% dans le groupe 240 mg, p<0.001). Pour ce qui concerne l’évolution du Aa-Val368 et de la desmosine, une baisse significative par rapport au groupe placebo n’a été observée que dans le groupe alvelestat 240 mg (-22.7% et -13.2%, respectivement). Le traitement par alvelestat n’avait pas d’impact à 12 semaines sur la fonction respiratoire, ce qui n’est pas étonnant. Une analyse post hoc dont les résultats ont été présentés sous forme d’affiche par J. Parkin a montré une association entre l’amélioration de la qualité de vie (SGRQ) et la réduction de Aa-Val368 et de desmosine dans le sang. Les données suggèrent une bonne tolérance, les céphalées observées chez certains patients pouvant, d’après R Stockley, être prévenues par une augmentation progressive des doses. L’effet observé de l’avelestat sur les 2 biomarqueurs sanguins est similaire à celui observé dans les études contrôlées de substitution IV en AAT vs placebo, ce qui doit conduire à mener un essai de phase 3 pour tester la pertinence de cette voie dans la prise en charge du déficit profond en AAT.
Hervé Mal, Service de pneumologie et transplantation pulmonaire, Hôpital Bichât, 46 rue Henri Huchard, Paris
D’après les communications de :
Stockley R. et al. Alvelestat, an oral neutrophil elastase inhibitor in alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD): results of a phase II trial. Am J Respir Crit Care 2023: 207: A4493 (session C15)
Parkin J. et al. Analysis from phase II clinical trial, alvelestat, NE (Neutrophil Elastase) inhibitor in AATD-LD: correlation between biomarker response (desmosine and Aa-val360) and clinical outcome (SGRQ). Am J Respir Crit Care Med 2023; 207: A2844 (session B22)
