A ce jour, le seul traitement spécifique du déficit sévère en alpha-1antitrypsine (DAAT) disponible est la supplémentation intraveineuse par de l’alpha-1 antitrypsine purifiée à partir de prélèvements de sang de donneurs, ce qui est parfois une source de tension d’approvisionnement lorsque ces derniers sont moins nombreux. Ce traitement permet de ralentir l’évolution de l’emphysème mais n’a aucun effet sur les atteintes hépatiques secondaires à la polymérisation de certains variants comme le variant Z. Le développement de nouvelles stratégies de traitement est donc nécessaire pour répondre à ces défis.
Au cours d’un symposium entièrement consacré aux avancées dans le déficit en alpha-1 antitrypsine, le Pr Wilson a fait une synthèse sur les nouvelles thérapeutiques en cours d’évaluation.
- La première piste est le développement d’une alpha-1 antitrypsine recombinante pour supprimer la dépendance aux dons de sang. L’INBRX-101 a ainsi montré un profil intéressant dans une étude de phase 1 1. Il fait maintenant l’objet d’une étude de phase 2 chez les patients non-fumeurs actifs atteints d’un emphysème et présentant un VEMS ≥ 30% avec un VEMS/CVF post-bronchodilatateur < 0,7 (NCT05897424).
- Une deuxième stratégie en cours d’évaluation est l’utilisation de petites molécules qui ont comme objectif de corriger le défaut de conformation de la protéine mutée pour limiter sa polymérisation intra-hépatique et augmenter sa sécrétion dans le sang. Une preuve de concept a démontré l’efficacité de cette approche dans un modèle murin 2. Une étude de phase 1 est en cours pour conforter ces résultats chez des patients avec le génotype ZZ ou MZ (NCT06738017).
- La troisième approche est l’utilisation de siRNA dont le développement est plus avancé avec le fazirsiran qui fait l’objet actuellement de deux études de phase 3 ciblant les patients de génotype ZZ présentant une atteinte hépatique (NCT06165341, NCT05677971) 3. Ce traitement prometteur pour l’atteinte hépatique amènera à une surveillance pulmonaire des patients traités, sa conséquence étant une suppression de l’expression de la protéine et donc des taux sanguins d’alpha-1-antitrypsine nuls.
- La quatrième approche consiste à utiliser la technique d’édition de l’ARN pour restaurer la production d’une protéine fonctionnelle 4. Deux études de phase 1/2 sont en cours incluant les patients de génotype ZZ (NCT06677307, NCT06405633).
- La cinquième approche utilise la technique d’édition de l’ADN et fait l’objet d’une étude de phase 1/2 incluant des patients de génotype ZZ avec une atteinte pulmonaire ou hépatique (NCT6389877).
- Enfin, la dernière approche utilise la thérapie génique avec injection d’un transgène pour induire la production d’une protéine normale 5. Une étude de phase 1 est en cours utilisant un vecteur nébulisé chez des patients de génotype ZZ et ZNull (NCT06049082).
La recherche dans le DAAT est donc très active avec de nombreuses pistes testées permettant d’envisager à l’avenir différentes modalités de traitements spécifiques de l’atteinte pulmonaire et hépatique. Néanmoins, rappelons qu’avec un mode de vie sain sans tabagisme, sans consommation d’alcool excessive et sans surpoids, la probabilité de développer une atteinte pulmonaire ou hépatique est faible dans le DAAT ce qui justifie d’améliorer son dépistage pour mettre en place précocement ces mesures de préventions simples.
Olivier Le Rouzic, Service de Pneumologie et Immuno-Allergologie, CHU Lille, Université de Lille, Avenue Jules Leclercq, 59037 Lille Cedex
D’après la communication orale de Andrew A. Wilson, Boston University, Boston, USA, Next-generation therapies for a monogenic lung disease (symposium B13).
- Brantly ML, Kuhn BT, Farah HW, Mahadeva R, Cole A, Chang CL, et al. Recombinant Alpha-1 Antitrypsin-Fc Fusion Protein INBRX-101 in Adults With Alpha-1 Antitrypsin Deficiency: A Phase 1 Study. Chronic Obstr Pulm Dis. 29 mai 2024;11(3):282‑92. ↩
- Lomas DA, Irving JA, Arico-Muendel C, Belyanskaya S, Brewster A, Brown M, et al. Development of a small molecule that corrects misfolding and increases secretion of Z α1 -antitrypsin. EMBO Mol Med. 5 mars 2021;13(3):e13167. ↩
- Strnad P, Mandorfer M, Choudhury G, Griffiths W, Trautwein C, Loomba R, et al. Fazirsiran for Liver Disease Associated with Alpha1-Antitrypsin Deficiency. N Engl J Med. 11 août 2022;387(6):514‑24. ↩
- Merkle T, Merz S, Reautschnig P, Blaha A, Li Q, Vogel P, et al. Precise RNA editing by recruiting endogenous ADARs with antisense oligonucleotides. Nat Biotechnol. févr 2019;37(2):133‑8. ↩
- Brantly ML, Chulay JD, Wang L, Mueller C, Humphries M, Spencer LT, et al. Sustained transgene expression despite T lymphocyte responses in a clinical trial of rAAV1-AAT gene therapy. Proc Natl Acad Sci U S A. 22 sept 2009;106(38):16363‑8. ↩
