asthme

Les investigateurs de la cohorte internationale XALOC-2 ont présenté leurs résultats qui confortent ceux observés dans la cohorte française RAMSES.

L’étude XALOC est une étude prospective observationnelle internationale (Allemagne, Belgique, Canada). Elle a analysé les données de 535 patients dont les caractéristiques cliniques et démographiques sont proches de la cohorte française (RAMSES), à l’exception notable d’une proportion plus importante de patients sous corticoïdes oraux au long cours (58,9%). Les exacerbations à l’instauration du traitement étaient fréquentes (médiane à 2,0/an [1,0-4,0]) avec 90,5% des patients présentant une asthme non contrôlé évalué par le score ACQ (≥1,5).

Une amélioration significative du contrôle de l’asthme (score ACQ) a été constatée après 56 semaines de traitement. En effet, 78,6% des patients ont présenté une amélioration cliniquement significative(≥ -0,5 points d’ACQ) avec 33,2% des patients ayant un asthme bien contrôlé (≤0,75) et 23,2% un asthme partiellement contrôlé (ACQ 0,75-1,5).

Cette amélioration était observée quel que soit le nombre d’exacerbations annuel à l’instauration, l’élévation de la FENO ou l’utilisation antérieure d’une biothérapie. En revanche, seuls les patients présentant une éosinophilie sanguine au moins supérieure ou égale à 300/mm³ ont obtenu une amélioration cliniquement significative de l’ACQ (moyenne et intervalle de confiance inclus). Enfin, la cinétique du score ACQ sous traitement montre que l’amélioration est significative (statistiquement et cliniquement) dès la 4^ème semaine de traitement.

Dorian Hassoun, service des explorations fonctionnelles, CHU de Nantes

D’après le poster PA5358 “Early and continued asthma control improvement in patients with severe eosinophilic asthma (SEA) over 1 year post benralizumab initiation: real-world XALOC-2 programme” présenté par Lieven Dupont (Louvain, Belgique). Session de posters 489 « Unravelling the potential of interleukin-5 pathways in asthma » du mardi 10 septembre 2024.

Les résultats de la cohorte RAMSES sur l’efficacité du benralizumab à 12 mois chez les sujets asthmatiques sévères en « vraie vie » ont été présentés lors d’une session de poster consacrée aux traitements biologiques de l’asthme.

RAMSES (NCT04077528) est une étude observationnelle multicentrique d’évaluation enpratique clinique courante de l’utilisation des biothérapies dans l’asthme sévère. Plus de 2 000 patients asthmatiques sévères ont été inclus dans l’étude, nous donnant une opportunité unique d’amélioration de nos connaissances sur les biothérapies en condition de vie réelle.

Ce mardi 10 septembre, nous ont été présentées les données portant sur un total de 212 patients chez lesquels le benralizumab avait été initié et pour lesquels on disposait de 12 mois de recul.

Des patients asthmatiques sévères de type T2

Les patients inclus dans l’étude avaient un profil démographique et clinique classique pour des asthmes sévères T2 : patients âgés d’une cinquantaine d’année (53,5+/-14,3 ans), majoritairement féminin (58,5%), avec une éosinophilie sanguine moyenne de 550,1/mm³. La rhinosinusite chronique était particulièrement fréquente (71,2%) et pour la majorité compliquée d’une polypose nasosinusienne (73,5%). La cohorte incluait d’anciens fumeurs (39,1%), mais aussi des fumeurs actifs (6,3%). Enfin, 25,5% des patients était sous corticoïdes oraux au long cours (au moins 6 mois sur un an), avec une posologie moyenne de 18,5 +/- 13,8 mg/jour.

Forte réduction des exacerbations et meilleur contrôle de la maladie sous benralizumab

Après 12 mois, 77% des patients étaient toujours sous benralizumab et obtenait une réduction moyenne de 80% des exacerbations annuelles, 72,8% des patients n’ayant pas présenté d’exacerbation en un an sous traitement (vs 27,9% avant l’instauration du traitement). Le contrôle de la maladie était significativement amélioré avec 56,7% des patients présentant un score ACT ≥ 20 à 12 mois contre 13,8% à l’instauration. Enfin, concernant la corticothérapie orale, elle était diminuée en moyenne de 51,6% (+/- 50%).

Près de la moitié des patients améliorent leur fonction respiratoire

Sur le plan fonctionnel respiratoire, une proportion importante de patients a amélioré son VEMS d’au moins 10% (44,9%), voire même d’au moins 20% (24,5%).

Concernant l’impact sur la rhinosinusite chronique, une amélioration cliniquement significative (diminution du SNOT-22 d’au moins 9 points) a été constatée chez 56,7% des patients.

Le traitement est bien toléré dans la grande majorité des cas

La majorité des arrêts a été décidée du fait d’une efficacité jugée insuffisante (84%). Aucun effet secondaire non décrit pour le benralizumab n’a été observé durant le suivi.

En conclusion

Les données françaises issues de la cohorte RAMSES concernant l’utilisation du benralizumab sont cohérentes avec les données internationales présentées durant le congrès .
Merci aux patients et aux investigateurs engagés dans la recherche clinique française de nous fournir des connaissances au plus près de nos pratiques. Et bien sûr, merci par avance à celles et ceux, parmi nos lecteurs peut-être, qui participeront à cette entreprise collective !

Dorian Hassoun, service des explorations fonctionnelles, CHU de Nantes

D’après le poster PA3934 « Real-life effectiveness of benralizumab in severe asthma: 12-month data from the RAMSES cohort in France » présenté par Camille Taillé et coll. Session de poster 387 “Biological treatments for asthma: novel real-world and clinical studies” du mardi 10 septembre 2024.

Plusieurs communications ont présenté des données nouvelles sur le dupilumab, cependant toujours dans le cadre d’études cliniques et non en vie réelle. Elles ont traité des aspects cliniques, fonctionnels ou biologiques, avec des données à tous les âges de la vie. 

Vers l’obtention de la rémission clinique chez l’enfant sous dupilumab

La rémission clinique sous biothérapie est un sujet brûlant et les analyses post hoc de l’étude VOYAGE (NCT02948959) présentées à l’ERS ont permis d’en savoir plus sur son obtention chez l’enfant. Pour rappel, cette étude avait démontré l’efficacité du dupilumab sur la réduction du taux annualisé d’exacerbations sévères (Risque relatif (RR) réduit de 59,3%) chez les enfants asthmatiques modérés à sévères non contrôlés de 6 à 11 ans. La rémission clinique était définie par la présence de 3 critères :

• l’absence d’exacerbation et d’utilisation de la corticothérapie orale,
• la normalisation (z-score > -1,64) du rapport VEMS/CVF et du VEMS pré-bronchodilatation,
• un score ACQ-5 <0,75 (bon contrôle) ou < 1,5 (contrôle bon ou partiel).

Sous dupilumab, une proportion significativement plus importante d’enfants atteignait une rémission clinique (3 critères) à la 52^ème semaine avec critère ACQ-5 strict (<0,75) par comparaison au groupe placebo (41,9% versus 23,7%, p=0,0008). Cette différence était globalement conservée lorsqu’une rémission clinique avec ACQ-5<1,5 était considérée (45,8% vs 27,2%). De manière intéressante, la représentation des flux (alluvial plot) d’obtention des critères de rémission (0, 1, 2 et 3 critères) montrait que la majorité des enfants atteignait la rémission clinique « complète » (3 critères) dès la 12^ème semaine.

D’après la communication RCT3719 “Late Breaking Abstract – Clinical remission with dupilumab in children with uncontrolled, moderate-to-severe, type 2 asthma” présenté par Leonard Bacharier (Nashville, États Unis) et coll. Session Essais cliniques 356 « ALERT 2: Fighting the burden of asthma and respiratory symptoms » du lundi 9 septembre 2024.

L’étude VESTIGE nous aide-t-elle à y voir plus clair sur l’amélioration du VEMS sous dupilumab ?

Le(s) mécanisme(s) sous-tendant l’amélioration du VEMS sous dupilumab reste(nt) globalement méconnu(s). VESTIGE (NCT04400318) est une étude dont l’objectif principal est d’évaluer l’effet du dupilumab sur l’inflammation pulmonaire (% de participants avec une FeNO <25ppb) et les changements relatifs des volumes des voies aériennes par imagerie fonctionnelle respiratoire (% de changement de volume des voies aériennes à la CPT) à la 24^ème semaine.

Lors du congrés, les analyses du mucus par imagerie ont été rapportées. Elles montrent une réduction statistiquement significative des scores de mucus (-4,9 [0,8], p<0,001) et de leur volume (-0,11 [0,02] mL, p<0,001) des patients traités par dupilumab (n=72) comparé au groupe placebo (n=37) à la 24^ème semaine. À ce temps, 67,3% des patients sous dupilumab présentaient un score de mucus <4 (absence ou faible impact) contre 23,3% dans le groupe placebo. En plus de confirmer l’amélioration significative du VEMS sous dupilumab par rapport au placebo, il a été montré que cette amélioration était corrélée positivement avec celle du score de mucus (coefficient de Pearson à -0,61, p<0,001).

Concernant l’inflammation, les patients traités par dupilumab avaient une probabilité 9,8 fois plus importante d’avoir une FENO <25ppb (57% des patients) par rapport aux patients contrôles (11%).

Enfin, le traitement par dupilumab était associé à une fréquence plus importante d’obtention de la rémission clinique par comparaison avec le placebo (38,9% vs 18,9%, soit un OR à 2,83 ; IC95% ¹) à la 24^ème semaine. La rémission était définie ici par l’absence d’exacerbation sévère, l’absence d’utilisation de corticoïdes systémiques, un score ACQ-5<1,5 et un VEMS preBD ≥80% (ou amélioration de plus de 100mL).

Les résultats de l’étude, notamment concernant les volumes des voies aériennes en imagerie, seront probablement publiés dans les semaines qui suivent.

D’après :
La presentation orale OA3649 “Dupilumab reduces mucus plugging and volume: phase 4 VESTIGE trial” de Celeste Michala Porsbjerg (Copenhagen, Danemark), et coll. Session 345 “Recent advances in biological treatments for asthma and chronic obstructive pulmonary disease » du lundi 9 septembre 2024.
Le poster PA1202 “Dupilumab-treated patients with moderate-to-severe asthma are more likely to meet clinical remission criteria: results from the VESTIGE trial” presenté par Njira Lugogo (Durham, États Unis) et coll. Session de posters 133 “All the way to clinical remission of asthma » du Dimanche 8 septembre 2024.

Que faire de l’augmentation précoce des éosinophiles circulants chez les patients asthmatiques sévères traités par dupilumab ?

Ceux qui prescrivent le dupilumab ont probablement déjà été confrontés à l’augmentation des éosinophiles circulants lors de la première année de traitement et à la question suivante : que dois-je faire ? Les résultats de l’étude d’extension TRAVERSE et de l’étude QUEST apportent une réponse à cette question.

Les patients ont été catégorisés selon l’existence ou non d’un doublement (≥2X) des éosinophiles circulants à la quatrième semaine par rapport à l’état basal. Au terme des 52 semaines de l’étude QUEST, l’existence d’un doublement précoce des éosinophiles ne modifiait pas significativement l’efficacité du dupilumab sur la réduction des exacerbations ni sur l’amélioration du VEMS pré-bronchodilatateur. Ces constatations étaient confirmées dans l’étude TRAVERSE jusqu’à la 96^ème semaine.

Enfin, ce doublement des éosinophiles n’était pas associé à un taux d’effet secondaire différent ni à un arrêt plus fréquent du dupilumab.

Si ces données sont rassurantes, il est important de rappeler que l’apparition de signes cliniques concomitants de l’hyper-éosinophilie doit être explorée rigoureusement (effet secondaire ? autre cause d’hyperéosinophilie ?) et faire l’objet, le cas échéant, d’une déclaration à la pharmacovigilance.

D’après la presentation orale OA2779 “ Impact of early transient increase in eosinophils in patients with moderate-to-severe asthma on the long-term efficacy of dupilumab in TRAVERSE” de Ian Douglas Pavord (Oxford (Oxfordshire), Royaume Uni) et coll. Session de presentations orales 265 “Airway diseases therapeutics: novel research studies » du lundi 9 septembre 2024.

Dorian Hassoun, service des explorations fonctionnelles, CHU de Nantes

Une étude a évalué la valeur pronostique de réponse au traitement par benralizumab du piégeage gazeux mesuré par scanner thoracique chez des patients asthmatiques sévères.

L’atteinte des voies aériennes distales (VAD) joue un rôle central dans la physiopathologie de l’asthme sévère et contribue à la sévérité des symptômes et à la persistance de l’obstruction bronchique. Cependant, la relation entre l’implication des VAD et la réponse aux traitements, notamment aux thérapies biologiques, reste peu explorée.

Mesurer le piégeage gazeux par scanner thoracique avant introduction du benralizumab

Une étude prospective multicentrique en ouvert a cherché à évaluer la valeur pronostique du piégeage gazeux, mesuré par scanner thoracique dynamique haute résolution, avant l’introduction du benralizumab (30 mg SC) chez des patients asthmatiques sévères, caractérisés par au moins deux exacerbations annuelles et un taux d’éosinophiles sanguins ≥ 300/mm³. La quantification du piégeage aérien a été mesurée chez 44 patients avant l’introduction du benralizumab par cartographie de réponse paramétrique (PRM), afin d’analyser la composante distale de l’atteinte des voies aériennes (SAD). L’analyse ROC a été utilisée pour comparer la capacité prédictive des différents paramètres. Les patients ont été classés en répondeurs (n=31) et non-répondeurs (n=13) en fonction de leur amélioration clinique 12 mois après l’initiation du traitement (0 ou 1 exacerbation mineure, ΔFEV1 > 300 ml et ΔACQ5 > 0,5).

La possibilité de prédire les patients susceptibles de répondre au benralizumab ?

Les résultats montrent que la PRM SAD ajustée à l’âge offre une meilleure capacité prédictive de réponse au traitement, avec une sensibilité de 84,6 % et une spécificité de 60 %. En comparaison, le taux d’éosinophiles sanguins, présente une performance inférieure, avec une sensibilité de 62 % et une spécificité de 63 % pour un seuil de 365/mm³.

Ces résultats suggèrent que l’évaluation du piégeage gazeux par quantification en scanner thoracique haute résolution pourrait être un outil pour identifier les phénotypes d’asthmatiques sévères susceptibles de répondre favorablement au benralizumab.

Cindy Barnig, Pneumologie, service d’oncologie thoracique et allergologie respiratoire, CHU de Besançon

D’après la presentation orale OA 2772 “Air trapping measured at HRCT predicts benralizumab response better than blood eosinophil count in severe asthma” de Arnaud Bourdin et coll. Session de presentations orales 265 “Oral presentation: Airway diseases therapeutics: novel research studies” du lundi 9 septembre 2024.

Le depemokimab pourrait changer la donne dans les biothérapies, avec une administration tous les 6 mois. Les premiers résultats d’étude montrent une bonne efficacité sur les exacerbations.

Actuellement, en France, les biothérapies ciblant l’IL-5 sont administrées en sous-cutané, soit toutes les 4 semaines, soit toutes les 8 semaines. Le depemokimab est un nouvel anticorps anti-IL-5 doté d’une demi-vie ultra-longue, permettant une administration sous-cutanée tous les 6 mois. Jusqu’à récemment, les données d’efficacité manquaient, mais les résultats des essais SWIFT-1 et SWIFT-2, deux études de phase IIIA randomisées et contrôlées, ont été dévoilés lors du congrès de l’ERS et publiés simultanément dans le New England Journal of Medicine ¹

Objectif et population de SWIFT-1 et SWIFT-2

L’objectif principal de ces études était d’évaluer le taux annuel d’exacerbations après deux doses sous-cutanées de 100 mg de depemokimab, administrées à 6 mois d’intervalle. Au total, 792 patients atteints d’asthme sévère à éosinophiles ont été randomisés (502 sous depemokimab et 260 sous placebo). Ces patients présentaient un taux sanguin d’éosinophiles ≥300 cellules/μL au cours des 12 mois précédents ou ≥150 cellules/μL au moment de l’inclusion, ainsi que deux exacerbations ou plus dans les 12 mois précédents, malgré l’utilisation de corticooïdes inhalés à dose moyenne ou élevée.

Une réduction des exacerbations à 12 mois chez près de la moitié des patients

Les résultats ont montré que le depemokimab réduisait les exacerbations de près de 50% sur une période de 12 mois par rapport au placebo, une efficacité similaire à celle des autres biothérapies déjà commercialisées. L’effet était plus prononcé chez les patients présentant un taux d’éosinophiles ≥300 cellules/μL à l’inclusion. L’étude n’a pas observé d’amélioration significative de la qualité de vie mesurée par le questionnaire respiratoire St George (SGRQ). Les effets indésirables étaient comparables entre les deux groupes.

Quelle efficacité sur la polypose naso-sinusienne ?

Si la réduction de la fréquence des injections avec le depemokimab est susceptible d’améliorer le confort et l’observance des patients, aucune donnée d’efficacité n’est encore disponible sur la polypose naso-sinusienne, une comorbidité fréquente et souvent invalidante chez les patients atteints d’asthme sévère à éosinophiles.

Cindy Barnig, pneumologie, service d’oncologie thoracique et allergologie respiratoire, CHU de Besançon

D’après la presentation orale 3718 “Late Breaking Abstract – Depemokimab efficacy/safety in patients with asthma on medium/high-dose ICS: The Phase IIIA randomised SWIFT-1/2 studies” de David Jackson (Londres, Royaume Uni). Session d’essais cliniques 356 “ALERT 2: Fighting the burden of asthma and respiratory symptoms » du lundi 9 septembre 2024.

Les résultats de l’étude SHAMAL montrent chez des patients asthmatiques bien contrôlés sous benralizumab, qu’il est possible de réduire l’intensité du traitement de fond inhalé en conservant un contrôle satisfaisant de la maladie.

L’arrivée des nouvelles biothérapies dans l’asthme sévère a considérablement amélioré la prise en charge de nos patients. Rapidement, nos objectifs thérapeutiques sont devenus de plus en plus ambitieux, de la réduction des exacerbations, en passant par celle du recours à la corticothérapie orale, jusqu’à l’obtention d’une rémission clinique sous traitement. Qu’en est-il de la réduction du traitement de fond inhalé ? L’étude SHAMAL, publiée en ce début d’année 2024, a démontré sur une cohorte de 168 patients asthmatiques bien contrôlés sous benralizumab qu’il était possible de réduire l’intensité du traitement de fond inhalé sous biothérapie chez près de 92% patients tout en conservant un contrôle satisfaisant de la maladie ¹. Des données d’analyses post-hoc de SHAMAL rapportées lors du congrès complètent nos connaissances à ce sujet.

La réduction du traitement de fond inhalé apparaît possible chez la majorité des patients

Parmi les patients ayant réduit leur traitement de fond sous benralizumab, près de 61% des patients ont pu le faire jusqu’à ne conserver qu’un traitement par corticoïdes inhalés (CSI)/formotérol à la demande. Peut-on prédire, a priori, celles et ceux pour lesquels un tel objectif pourrait être atteint ? Pas si sûr ! Aucun des paramètres phénotypiques inflammatoires (éosinophiles sanguins, FENO), cliniques (âge au diagnostic de l’asthme, polypose nasosinusienne, taux d’exacerbation), ou fonctionnels respiratoires (paramètres spirométriques : VEMS, CVF), utilisés en pratique courante, ne différaient entre ces 2 groupes de patients à l’instauration du traitement.

Deux nuances de rémission de la maladie

Qu’en est-il de la rémission de la maladie : est-elle compatible avec une réduction de la pression thérapeutique inhalée ? Deux niveaux de rémission clinique ont été évalués : d’une part « CR3 » associant un score ACQ-5 <1,5, l’absence de recours à une corticothérapie orale et l’absence d’exacerbation d’asthme, et d’autre part « CR4 » ajoutant l’absence de baisse de VEMS de plus de 10% par rapport à l’état de base. Les analyses montrent que la majorité des patients dans le bras de réduction du traitement de fond inhalé ont atteint les critères CR3 (85,2%, n=98/115) à l’instar des patients du bras contrôle (91,4%, n=32/34) à la 32^ème semaine. En revanche, l’obtention des critères CR4 semblait moins fréquente dans le groupe de réduction de traitement (55,8% vs 75%), y compris dans le sous-groupe atteignant le traitement par CSI-formotérol à la demande. Cette observation semble cohérente avec la baisse légère du VEMS (88,9 +/-27,2 mL) observée dans le bras « réduction » dans l’analyse principale.

Analyse en fonction de la baisse du VEMS

Dans ce contexte, les patients présentant une baisse importante du VEMS (>10%) au cours de la réduction du traitement de fond ont fait l’objet d’une analyse spécifique. Parmi les 92 patients ayant réduit leur traitement de fond, 26 (28,3%) ont présenté une telle baisse à la 48^ème semaine sans différence observée concernant leurs caractéristiques cliniques et fonctionnelles respiratoires à la randomisation. On notait par ailleurs une fréquence de patients présentant ce degré de réduction du VEMS plus importante chez ceux ayant réduit jusqu’au CSI/formotérol à la demande (21/56 soit 37,5%) par rapport à ceux ayant eu une réduction moins importante de leur VEMS (5/36 soit 13,8%).

En conclusion

Au total, bien que l’étude SHAMAL a prouvé qu’il est possible de réduire de façon drastique le traitement de fond des patients bien contrôlés sous benralizumab, nous manquons à l’heure actuelle de biomarqueurs pertinents pour guider et accompagner cette attitude. Une surveillance respiratoire rigoureuse, tant clinique que fonctionnelle, des patients pour lesquels cette réduction est tentée semble importante, afin de ne pas perdre les bénéfices de l’obtention de la rémission clinique, ni prendre le risque d’une altération de la fonction respiratoire. Des données concernant le maintien effectif au long cours de cette réduction du traitement de fond inhalé sont attendues

Dorian Hassoun, service des explorations fonctionnelles, CHU de Nantes

D’après les posters :
– PA5354 “Baseline characteristics of patients with severe eosinophilic asthma treated with benralizumab who reduced to anti-inflammatory reliever only vs high-, medium- or low-dose inhaled corticosteroid/formoterol: SHAMAL post-hoc analysis” présenté par Brian Kent (Dublin, Irlande). Session de poster 489 “Unravelling the potential of interleukin-5 pathways in asthma ” du dimanche 8 septembre 2024.
– PA1194 “Clinical remission in patients with severe eosinophilic asthma treated with benralizumab who were randomised to reduce their inhaled corticosteroid/formoterol dose: SHAMAL post-hoc analysis” présenté par Gilles Devouassoux (Pierre-Bénite, France). Session de posters 133 “All the way to clinical remission of asthma” du dimanche 8 septembre 2024.
– PA5355 “Factors influencing lung function changes when inhaled corticosteroid/formoterol is reduced in patients with severe eosinophilic asthma treated with benralizumab” présenté par David J Jackson. Session de posters 489 “Unravelling the potential of interleukin-5 pathways in asthma” du dimanche 8 septembre 2024.