asthme

La compréhension du vieillissement et de sa programmation pourrait nous permettre d’appréhender, voire de prévenir, un certain nombre de maladies respiratoires ou de limitations fonctionnelles. Pourrons-nous bientôt, grâce à ces avancées, rajeunir et régénérer le tissu pulmonaire ?

Les racines pédiatriques de la BPCO

Si le tabac reste le principal facteur de risque de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), de nombreux autres facteurs peuvent favoriser son apparition. Parmi eux, certains agissent même très précocement au cours de la vie. En perturbant la croissance de l’arbre aérien, ils vont majorer le risque de développer une BPCO à l’âge adulte. On peut citer la prématurité, la pollution atmosphérique ou l’exposition à d’autres aérocontaminants (y compris in utero), l’asthme dans l’enfance, les infections respiratoires, un faible statut socio-économique, ou la prédisposition génétique à présenter une trajectoire de fonction respiratoire basse ou déclinant rapidement ^{1 , 2 , 3}

Les études d’association génétique à grande échelle (Genome-Wide Association Studies, GWAS) ont identifié des variants génétiques semblant associés à la survenue de BPCO, en majorant la sensibilité à la fumée de cigarette ou à d’autres agressions respiratoires. La plupart des gènes considérés codent pour des acteurs de la croissance de l’arbre aérien (par exemple la voie de la protéine Sonic Hedgehog avec le gène HHIP, ou le fibroblast growth factor FGF-10). Des expérimentations fondamentales, impliquant des modèles animaux ou cellulaires complexes, ont permis de confirmer leur implication.

À l’avenir, de nouveaux scores prédictifs multi-dimensionnels, tenant compte de plusieurs variants génétiques, de biomarqueurs récemment identifiés (par exemple la protéine des cellules de Clara CC-16), pourraient permettre d’aboutir à une meilleure définition de BPCO précoce, ou d’identifier en amont des groupes d’enfants à risque, et de mettre en place des actions de prévention précoce ^{4 , 5} .

Vieillissement pulmonaire accéléré d’origine génétique

L’arrivée à l’âge adulte peut donc se faire dans des trajectoires de fonction pulmonaire différentes, les trajectoires basses prédisposant au risque de développer une BPCO. Par la suite, plusieurs polymorphismes génétiques peuvent entraîner un vieillissement accéléré du poumon et favoriser un déclin fonctionnel et l’entrée dans la maladie, surtout en cas d’exposition au tabac ou à d’autres aérocontaminants. Le déficit en alpha-1-antitrypsine correspond au cas de figure le plus connu. Son dépistage est recommandé en cas de BPCO ou d’emphysème, afin de proposer une supplémentation selon le profil de mutation. Toutefois, d’autres gènes peuvent être impliqués, par exemple ceux codant pour la matrix metalloproteinase-12 (MMP-12) ou la protein tyrosine phosphatase non-receptor type 6 (PTPN6) ^{6 , 7}.

Par ailleurs, les patient·es BPCO présentent des signes biologiques de sénescence, avec notamment un raccourcissement des télomères comparable à celui observé chez les sujets âgés. Au sein des pneumocytes de type 2, cette sénescence cellulaire bloque la prolifération et inhibe les voies de la réparation alvéolaire. Un modèle murin de mutation du gène de la télomérase TERT a montré que ces souris possédaient une plus grande sensibilité à la fumée de cigarette que les souris sauvages. En clinique, cette mutation pourrait représenter environ 1 % des patient·es ^{8 , 9}.

La sénescence pulmonaire comme cible thérapeutique

Dans une dernière présentation, le Pr Laurent Boyer a présenté des pistes prometteuses pour des thérapies du futur ciblant la sénescence cellulaire. Dans différents modèles expérimentaux d’agression pulmonaire (mimant une bronchodysplasie, un emphysème, une infection aiguë ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë), les souris présentent une augmentation du taux de cellules sénescentes et un certain degré de destruction alvéolaire. En revanche, l’inhibition des voies de la sénescence par mutation du régulateur de cycle cellulaire p16 permet de protéger les souris, et un traitement curatif éliminant les cellules sénescentes (sénolytique) est capable d’induire ou d’accélérer une réparation alvéolaire. Dans certains de ces modèles, la reconstitution de la fonction de cellules souches des pneumocytes de type 2, après élimination des cellules sénescentes, semble passer par l’action des lipofibroblastes, des cellules régénératives fournissant des lipides nécessaires à la différentiation des pneumocytes de type 2.

À l’avenir, d’autres traitements sénolytiques pourraient être développés, comme des vaccins ou des CAR T Cells ciblant spécifiquement les cellules sénescentes. Une autre voie de recherche est celle des traitements « senoreverter » qui auraient la capacité de rajeunir les cellules en inversant les processus cellulaires de sénescence, restaurant ainsi la capacité de prolifération.

Dr Thomas Gille, AP-HP, Service Physiologie et Explorations Fonctionnelles, Hôpitaux Universitaires de Paris Seine-Saint-Denis, Sites Avicenne (Bobigny) et Jean Verdier (Bondy).

D’après, la session plénière A28 « L’âge des poumons pas toujours celui des années ? » organisée par le Groupe RESPIRenT et les présentations :
« Vieillissement pulmonaire au début de la vie : à l’origine des maladies respiratoires de l’adulte ? de Engi Ahmed (Montpellier)
« Vieillissement pulmonaire génétiquement programmé ? Exemple de l’emphysème » de Bruno Ribeiro-Baptista (Nancy)
« Rajeunir le poumon : une cible thérapeutique pour induire une régénération alvéolaire » de Laurent Boyer (Créteil)

Une analyse post-hoc de l’étude de phase III NAVIGATOR a évalué l’efficacité du tézépélumab sur le contrôle de la polypose nasosinusienne chez des sujets souffrant d’asthme sévère, grâce au score SNOT-22.

Le tézépélumab, biothérapie anti-TSLP, a obtenu une autorisation de mise sur le marché en France « chez l’adulte et l’adolescent âgé de 12 ans et plus en traitement de fond additionnel de l’asthme sévère non contrôlé malgré une corticothérapie inhalée à forte dose associée à un autre traitement de fond ». Cette AMM a fait suite aux résultats encourageants des études NAVIGATOR ¹ (phase III) et PATHWAY (phase II), ainsi qu’aux données d’extension de l’essai DESTINATION. Contrairement au dupilumab et au mépolizumab, il n’a pas l’AMM pour le traitement des polypes nasaux. Il s’avérerait pourtant efficace dans cette indication, comme en atteste les résultats de cette étude post-hoc.

Analyse post-hoc de l’étude NAVIGATOR

Pour rappel, la polypose nasosinusienne (PNS) est une comorbidité fréquente dans l’asthme sévère. Elle altère grandement la qualité de vie de nos patients. Ceux-ci sont très demandeurs de traitements efficaces qui leur permettraient notamment de retrouver l’odorat. Cette analyse post-hoc de l’étude de phase III NAVIGATOR a évalué l’efficacité du tézépélumab sur le contrôle de la PNS grâce au score SNOT-22 allant de 0 (aucun problème) à 110 (impact maximum) et prenant en compte 5 domaines (nasal, oreille/facial, sommeil, fonction et émotion.

Amélioration du score SNOT-22 sous tézépélumab

L’étude NAVIGATOR est une étude multicentrique randomisée en double aveugle qui a comparé le tézépélumab au placebo chez des sujets asthmatiques sévères de 12 à 80 ans non contrôlés ayant des antécédents de PNS. Parmi les 165 patients inclus, 90 ont reçu du tézépélumab 210 mg et 75 le placebo toutes les 4 semaines durant 52 semaines. À l’inclusion, le SNOT-22 était similaire chez les patients des deux bras, à 49,6 et 49,3 de moyenne respectivement. Le SNOT-22 par domaine, à l’inclusion, était également similaire entre les deux groupes. La variation des scores totaux du SNOT-22 entre l’inclusion et la fin de l’étude à 52 semaines de traitement était de -21,29 pour le groupe tézépélumab et de -10,21 pour le groupe placebo, soit une différence moyenne de −11,08 (IC95 % [−17,80, −4,35]). Les améliorations ont concerné l’ensemble des domaines, mais plus particulièrement les domaines nasal, sommeil et fonction.

En conclusion

Le tézépélumab a donc bien permis d’améliorer le SNOT-22 chez les patients traités, c’est à dire d’améliorer les symptômes cliniques de la PNS de manière significative.

Dr Mathilde Le Brun, Service de Pneumologie A, Hôpital Bichat (AP-HP), Paris

D’après le poster 380 « Efficacité du tézépélumab sur les scores du SNOT-22 (total et par domaine) chez les patients asthmatiques sévères non contrôlés avec une polypose nasale associée dans l’étude de phase 3 NAVIGATOR » présenté par Spahn JD, Jacobs JS, Hoyte F, Ambrose CS, Martin N, Vong SS,Caveney S, Cook B, Colice G. – Session poster P013 « Asthme (3) » du dimanche 28 janvier 2024