bpco

Dave Singh (Manchester, Royaume Uni) a présenté des résultats complémentaires de l’étude COURSE concernant l’efficacité du tézépélumab sur l’allongement du délai jusqu’à la première exacerbation modérée à sévère.

Les premiers résultats de l’étude COURSE (NCT04039113) concernant l’efficacité du tézépélumab, anti-thymic stromal lymphopoietin (TSLP), sur la réduction du taux d’exacerbations modérées à sévères de BPCO ont été présentés lors de l’ATS 2024. Les résultats montraient une réduction numérique de 17%, mais non significative (p=0,1042), du taux annualisé d’exacerbations modérées ou sévères dans le groupe traité par tézépélumab. Et dans les analyses en sous-groupes, la réduction des exacerbations était d’autant plus marquée que l’éosinophilie sanguine était élevée.

Lundi 10 septembre, Dave Singh (Manchester, Royaume Uni) a présenté des résultats complémentaires concernant l’efficacité du tézépélumab sur l’allongement du délai jusqu’à la première exacerbation modérée à sévère.

Évaluation du tézépélumab versus placebo chez les exacerbateurs fréquents

Pour rappel, les patients inclus dans COURSE (NCT04039113) étaient âgés de 40 à 80 ans, avaient un score de symptômes CAT supérieur à 15 et au moins 2 exacerbations modérées à sévères dans l’année, malgré un traitement par triple thérapie inhalée. Les inclusions étaient monitorées de façon à avoir 40% de patients avec ≥ 3 exacerbations l’année passée, 30% avec au moins une exacerbation sévère, 40% avec une éosinophilie sanguine inférieure à 150 cellules/µL, 40% avec des éosinophiles entre 150 et 300 cellules/µL et 20% avec une éosinophilie sanguine supérieure à 300 cellules/µL. Les patients étaient ensuite randomisés (1:1) en deux groupes : tézépélumab 420mg x1/mois versus placebo.

Le tézépélumab a permis d’allonger le temps jusqu’à la première exacerbation modérée ou sévère

Le tézépélumab a permis un allongement du temps jusqu’à la première exacerbation modérée ou sévère par rapport au placebo dans l’ensemble de la population (délai médian de 253 jours dans le groupe tézépélumab versus 214 jours dans le groupe placebo ; Hazard Ratio (HR) 0,80 ; IC95% [0,61-1,06], bien que ce résultat ne soit pas statistiquement significatif.  De même, il a été observé un allongement non significatif du délai jusqu’à la première exacerbation sévère par rapport au placebo (HR 0,70 ; IC95% [0,36-1,33]). Cet allongement du délai avant exacerbation semblait d’autant plus important que l’éosinophilie sanguine était élevée (HR 0,88 ; IC95% [0,60-1,06] dans le sous-groupe avec éosinophiles < 150 cellules/µL ; HR 0,74 ; IC95% [0,51-1,07] dans le sous-groupe avec des éosinophiles ≥ 150 cellules/µL et HR 0,70 ; IC95% [0,36-1,32] dans le sous-groupe avec éosinophiles ≥ 300 cellules/µL). 

En conclusion

Le tezepelumab a permis un allongement du délai avant la première exacerbation modérée ou sévère de BPCO, dans l’ensemble de la population. En accord avec les résultats présentés lors de l’ATS 2024, le tézépélumab semble être d’autant plus efficace que l’éosinophilie sanguine est élevée. Ces résultats de phase 2 sont encourageants mais nécessitent d’être confirmés dans un essai de phase 3.

Marina Gueçamburu, service des Maladies Respiratoires et des épreuves fonctionnelles respiratoires CHU Bordeaux, Pessac

D’après la communication orale OA2773 « Time to first moderate or severe COPD exacerbation with tezepelumab (COURSE) », présentée par Dave Singh (Manchester, Royaume Uni). Session de présentations orales 265 « Airway diseases therapeutics: novel research studies » du lundi 9 septembre 2024.

Cecilia Andersson a présenté une étude s’intéressant à la localisation de l’interleukine 33  et de son récepteur, sous sa forme membranaire et soluble, dans le poumon distal des patients atteints de BPCO.

Les alarmines, dont l’interleukine 33 (IL-33), sont des cytokines sécrétées par l’épithélium respiratoire en réponse à une agression. Leur expression est augmentée chez les patients atteints de BPCO ^{1, 2}. Le récepteur de l’IL-33, ST2, est présent sous deux formes : membranaire (mST2) et soluble (sST2).

Les auteurs de l’étude présentée par Cecilia Anderson ont analysé des échantillons pulmonaires de 38 patients atteints de BPCO et 18 sujets contrôles par immunohistochimie et hybridation in situ. Ils ont également réalisé une analyse des variants membranaires et solubles de ST2 ainsi que d’IL-33 par single cell, couplée à une analyse spatiale.

Les résultats de l’immunohistochimie

Tout d’abord, l’étude en immunohistochimie a mis en évidence la présence d’IL-33 au niveau des cellules structurelles de l’épithélium, notamment des cellules basales, des cellules endothéliales, des septas alvéolaires et du tissu lymphoïde. L’analyse quantitative a montré une prédominance de l’IL-33  au niveaudes septas alvéolaires chez les patients atteints de BPCO GOLD IV par rapport aux patients atteints de BPCO GOLD I à III. En parallèle, l’expression alvéolaire de mST2 et sST2 s’est montrée plus importante chez les patients atteints de BPCO (tous stades confondus) par rapport aux patients contrôles. Parmi les cellules leucocytaires, les mastocytes étaient ceux qui exprimaient majoritairement mST2 et sST2.

De manière étonnante les auteurs ont mis en évidence, des clusters de cellules non mastocytaires exprimant sST2 uniquement chez les patients ayant une BPCO sévère. L’analyse par hybridation in situ-IHC a révélé que ces cellules exprimaient CD34+ et CD31+ et correspondaient donc à des cellules endothéliales (PECAM+).

Les cellules impliquées dans la cascade inflammatoire

Les auteurs ont ensuite souhaité identifier quelles sous-populations de cellules endothéliales, les cellules capillaires générales (gCap) et/ou les aérocytes (aCap), était impliquée dans la cascade inflammatoire de l’IL-33. Dans les poumons de contrôles sains, l’IL-33 étaient exprimée par les gCap, alors que ST2 était plutôt exprimé dans les aCap. Dans les poumons de patients atteints de BPCO, il existait une plus grande densité de gCap exprimant IL-33, mais l’expression de sST2 n’était pas modifiée. Concernant mST2, son expression était faible dans les gCap et aCap des sujets sains mais était significativement augmentée dans les gCap en cas de BPCO.

En conclusion

Ainsi, ces données apportent de nouvelles perspectives avec un potentiel rôle des sous-populations de cellules endothéliales dans la cascade inflammatoire de l’IL-33, notamment dans la BPCO.

Marina Gueçamburu, Service des Maladies Respiratoires et des épreuves fonctionnelles respiratoires CHU Bordeaux, Pessac

D’après la communication orale OA1071 ” COPD patients display pronounced changes of IL-33 and ST2 expression in alveolar capillary phenotypes ” présentée par Cecilia Andersson (Lund, Suède). Session de presentations orale 116 “Knowing your ABCs of airways disease: advances, biomarkers and control ” du dimanche 8 septembre 2024.

Dave Singh (Royaume Uni) a présenté les premiers résultats d’efficacité et de sécurité du tozorakimab dans la BPCO. Des différences apparaissent en fonction des populations de patients.

La plupart des biothérapies développées à ce jour ciblent la voie de l’inflammation de type 2. Cependant cette voie est prédominante chez moins d’un tiers des patients atteints de BPCO ¹. Ainsi les alarmines, dont l’IL-33, apparaissent comme une cible intéressante. Dave Singh (Royaume Uni) a présenté les premiers résultats d’efficacité et de sécurité du tozorakimab dans la BPCO.

Évaluation du tozorakimab versus placebo dans différentes sous-populations de patients BPCO
Dans cette étude, les patients inclus avaient entre 40 et 80 ans, étaient fumeurs actifs ou sevrés, avec un tabagisme estimé à plus de 10 paquets années, et avaient une bronchite chronique (définie par une toux productive au moins 3 mois par an pendant 2 années consécutives). Concernant la sévérité de la BPCO, ils avaient un volume expiré maximal par seconde (VEMS) compris entre 20% et 80% et rapportaient au moins une exacerbation modérée ou sévère dans les 24 derniers mois, malgré un traitement par bi- ou triple thérapie inhalée. Il n’existait pas de critère d’inclusion basé sur l’éosinophilie.

Les patients étaient ensuite randomisés en deux groupes (1:1) : tozorakimab 600mg x1/mois pendant 28 semaines versus placebo. Le critère de jugement principal était le changement du VEMS à 12 semaines. Les critères de jugement secondaires comprenaient : le changement du VEMS post-bronchodilatateur, le risque d’exacerbation, et le score de qualité de vie de Saint Georges. Lors de sa présentation, Dave Singh a rappelé que cette étude de phase 2 avait pour objectif d’identifier une sous-population de patient pouvant potentiellement tirer un bénéfice du tozorakimab. Ainsi, de nombreuses analyses en sous-groupe ont été réalisées. Enfin, l’efficacité du tozorakimab sur la réduction de bouchons muqueux a été étudiée par analyse scanographique de 18 segments bronchique.

Une amélioration plus importante chez les patients ayant fait plus exacerbateurs et ceux présentant une éosinophilie plus importante

Parmi les 135 patients inclus, 82 (60,7%) étaient des hommes, l’âge moyen était de 64,4 ans, 58,5% étaient d’anciens fumeurs et 80% étaient traités par une triple thérapie inhalée. Concernant la sévérité de la BPCO, 52,6% rapportaient une exacerbation l’année passée, 31,9% en rapportaient deux et 11,9% en rapportaient plus de deux. Seuls 15 patients (11,1%) avaient une éosinophilie sanguine supérieure à 300 cellules/µL.

Les résultats ont montré une amélioration non significative du VEMS de 12mL dans le groupe tozorakimab versus placebo (p=0.216). Les analyses en sous-groupe ont révèlé qu’il n’existait pas de différence d’efficacité du tozorakimab sur l’amélioration du VEMS et la réduction du risque d’exacerbation entre les patients fumeurs actifs et sevrés. En revanche, les patients ayant fait plus de 2 exacerbations l’année passée et ceux ayant des éosinophiles > 150 cellules/µL semblaient tirer un plus grand bénéfice du tozorakimab. Il existait une diminution du risque d’exacerbation indépendamment du nombre d’éosinophiles. Enfin, le tozorakimab permettait une réduction des bouchons muqueux à 28 semaines (différence moyenne -1,5 ; intervalle de confiance à 80% -3,0 à 0, p=0,097). Concernant la tolérance du tozorakimab, les effets indésirables étaient similaires entre les deux groupes, avec seulement 10 patients (14,9%) ayant rapporté des douleurs au site d’injection et 8 patients (11,9%) des céphalées dans le groupe tozorakimab.

Des études de phase 3 sont actuellement en cours et devraient permettre d’élargir l’arsenal thérapeutique disponible dans la BPCO (OBERON (NCT05166889), TITANIA (NCT05158387) et MIRANDA (NCT06040086)).

Marina Gueçamburu, Service des Maladies Respiratoires et des épreuves fonctionnelles respiratoires CHU Bordeaux, Pessac

D’après la communication orale 0A1964 ” FRONTIER-4: a phase 2a study to investigate tozorakimab (anti-IL-33 mAb) in COPD” présentée par Dave Singh (Royaume Uni). Session de présentations orales 198 “Clinical and translational studies of asthma and chronic obstructive pulmonary disease: novel treatment targets ” du dimanche 8 septembre 2024.

Une étude française, présentée par la Pr Maéva Zysman, a évalué l’impact de la sévérité des exacerbations sur la survenue d’événements cardiovasculaires.

La population de patients atteints de BPCO est particulièrement à risque d’évènement cardiovasculaire. En effet, la prévalence des pathologies cardiovasculaires varie de 20 à 70% selon les études mais le risque d’évènement cardiovasculaire majeur augmente de 25% chez les patients atteints de BPCO par rapport à ceux n’ayant pas de BPCO ¹. Par ailleurs, l’étude EXACOS-CV ² a montré que ce risque d’évènement cardiovasculaire augmente dans l’année suivant une exacerbation et ce, de manière plus marquée au cours des 30 premiers jours. Cependant, peu de données existent concernant l’impact de la sévérité de l’exacerbation sur la survenue d’évènements cardiovasculaires.

Évaluer le lien entre événement cardiovasculaire sévère et présence d’une exacerbation dans les 24 semaines précédentes

Une étude menée sur la base de données du système de soin français a été présentée par la Pr Maéva Zysman (Bordeaux, France). Cette étude incluait des patients atteints de BPCO ayant été hospitalisés pour un premier évènement cardiovasculaire sévère, entre le 1^er janvier 2018 et le 31 décembre 2019. Parmi eux, les auteurs se sont intéressés à ceux qui avaient présenté une exacerbation de BPCO ayant nécessité une hospitalisation dans les 24 semaines précédant l’évènement cardiovasculaire. Ces hospitalisations pour exacerbation de BPCO ont été gradées en 4 groupes de sévérité : groupe 1 exacerbation sévère hospitalisée en service conventionnel ; groupe 2, exacerbation très sévère compliquée d’une insuffisance respiratoire aiguë hospitalisée en service conventionnel ; groupe 3, exacerbation critique hospitalisée en unité de soins intensifs, et groupe 4, exacerbation engageant le pronostic vital hospitalisée en unité de soins intensifs et ayant nécessité une ventilation mécanique.

Une cohorte de patients BPCO ayant été hospitalisés pour un premier événement cardiovasculaire sévère

Parmi les 122 172 patients atteints de BPCO hospitalisés pour un premier évènement cardiovasculaire sévère, 9 840 (8,1%) avaient présenté une exacerbation nécessitant une hospitalisation dans les 24 semaines précédentes, dont 39% d’entre eux dans les 4 dernières semaines. Les patients inclus étaient majoritairement des hommes (66%), âgés de 76,8 +/- 10,7 ans. Concernant le nombre d’exacerbations précédant l’évènement cardiovasculaire, 82,6% d’entre eux n’en avaient présenté qu’une seule, 13,2% en avaient présenté deux et 4,2% plus de trois.

Un risque d’événement cardiovasculaire augmenté en cas d’exacerbation ayant nécessité une hospitalisation

Concernant la sévérité de la dernière exacerbation de BPCO selon les 4 groupes définis précédemment, on note que 51,1% des patients faisaient partie du groupe 1, 21,1% du groupe 2, 19% du groupe 3, et 8,8% du groupe 4. L’évènement cardiovasculaire était d’autant plus précoce que l’exacerbation était sévère (18 vs 56 jours). Aussi, une exacerbation de BPCO hospitalisée augmentait le risque global d’évènement cardiovasculaire (OR=3,0 IC95% [2,9-3,2]), et ce risque était associé à la gravité initiale de l’exacerbation (groupe 1, OR=1,9 IC95% [1,8-2,0] ; groupe 2, OR=2,9 IC95% [2,6-3,2] ; groupe 3, OR=6,1 IC95% [5,5-6,7] ; groupe 4, OR=7,0 IC95% [6,1-8,0]). Enfin, 10% des évènements cardiovasculaires relevés ont conduit au décès durant l’hospitalisation.

En conclusion

Ainsi, la prise en compte du risque cardiovasculaire post exacerbation est cruciale chez l’ensemble des patients atteints de BPCO, et ce d’autant plus que l’exacerbation est sévère. L’optimisation de la prise en charge de la BPCO intégrant à la fois les mesures médicamenteuses et non médicamenteuses (vaccination, réadaptation respiratoire, etc.) est nécessaire pour limiter la survenue d’exacerbations et permettre de diminuer ce risque.

Marina Gueçamburu, Service des Maladies Respiratoires et des épreuves fonctionnelles respiratoires CHU Bordeaux, Pessac

D’après le poster PA1762 « Severity of hospitalised COPD exacerbations and risk of cardiovascular events: a case-crossover study in France » présenté par Maéva Zysman. Session PS9-162 du Dimanche 8 septembre 2024.