bpco

La dénervation bronchique ciblée par radiofréquence est une technique endoscopique qui permet de réduire, via l’inhibition de l’hyperactivité parasympathique pulmonaire, le nombre et la sévérité des exacerbations (EA) des patients avec une BPCO sévère. Les résultats définitifs de l’essai contrôlé randomisé en double aveugle AIRFLOW-3 ont été présentés.

Cet essai international multicentrique avait pour objectif principal la réduction du nombre d’EA modérée ou sévère de BPCO dans les 12 mois suivant la dénervation bronchique versus une procédure placebo, chez des patients suivis pour une BPCO de profil exacerbateur fréquent GOLD-E, avec un VEMS entre 25 et 80% et une symptomatologie respiratoire évolutive (évaluée par le COPD Assessment Test ou CAT ≥ 10) malgré un traitement médical maximal. Cette intervention était faite en ambulatoire et durait environ 45 minutes pour appliquer une énergie par radiofréquence de 15-30 Watts dans chaque bronche souche successivement. Quatre cent soixante-quatre patients ont été inclus, principalement des femmes (55%), d’âge médian de 68,5 ans, avec majoritairement une BPCO GOLD-III (VEMS médian 39%) et seulement 22% avaient un emphysème significatif sur le scanner (-950UH de densité scanographique). En médiane, chaque patient avait présenté 3 EA non sévères l’année précédente, une dyspnée médiane classée 3 sur l’échelle mMRC et un CAT médian à 24. À 1 an de l’intervention, il n’y avait pas de différence significative pour le nombre d’EA (Hazard Ratio à 1,25 [0,987-1,581]). Cependant, il existait une différence significative fonctionnelle avec une stabilisation du VEMS (versus une baisse de 70mL dans le groupe contrôle, p < 0,05) et une réduction du VR (versus une augmentation de 200mL dans le groupe contrôle, p < 0,05) associée à une amélioration significative de dyspnée sur l’échelle mMRC (- 0,25 point dans le groupe interventionnel, p < 0,05). Le principal effet secondaire était l’EA de BPCO (21% dans le groupe interventionnel, 17% dans le groupe contrôle, non significatif). Du fait des résultats préliminaires de l’étude en ouvert (rapportée en 2024) objectivant des complications œsophagiennes avec 3 fistules oeso-trachéales, la technique a été améliorée avec une sonde œsophagienne concomitante pour limiter l’impact direct de la radiofréquence, sans récidive de fistule par la suite. Après analyse post-hoc, le fait d’avoir peu d’emphysème (≤ 20%) et une hyperinflation marquée (volume résiduel ≥ 175%) permettait de distinguer un sous-groupe spécifique répondeur à cette technique. Ces derniers gagnaient significativement en moyenne 160mL de VEMS, une réduction de plus de la moitié des EA, avec une amélioration pertinente et significative de l’ensemble des questionnaires de dyspnée (≥ 1 point sur le mMRC) et de qualité de vie. Une étude complémentaire « AIRFLOW-4 » sera donc menée afin de confirmer les résultats du sous-groupe de répondeurs.

Sixtine Decaux, Service de Pneumologie B et Transplantation Pulmonaire, Hôpital Bichat, , Assistance Publique Hôpitaux de Paris, 46 rue Henri Huchard 75018 Paris

D’après la communication de Criner DJ. et al. Results from AIRFLOW-3: randomized, double blind, sham controlled study of targeted lung denervation in patients with COPD. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A3112. (session B14)

Les essais menés dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) se sont largement inspirés des succès observés dans l’asthme sévère. Mais l’inflammation de type 2 constitue-t-elle réellement une cible pertinente dans la BPCO ? C’est autour de cette interrogation que s’est articulé le débat de la session C2.

Tout d’abord, Donald D. Sin (Vancouver, Canada) et George R. Washko (Boston, États-Unis) ont abordé une question complexe : lorsqu’un patient atteint de BPCO présente une inflammation de type 2, s’agit-il réellement de BPCO, ou simplement d’asthme ? Les deux pathologies partagent certaines caractéristiques, notamment un remodelage bronchique. De même, l’hyperréactivité bronchique (HRB), souvent associée à l’asthme, ne constitue pas un critère discriminant. En effet, certains patients atteints de BPCO présentent également une HRB, corrélée à la présence de mastocytes dans les biopsies bronchiques, ce qui est associé à un déclin accéléré de la fonction respiratoire et à une mortalité accrue ¹. Le rapport GOLD rappelle d’ailleurs que l’asthme dans l’enfance peut faire le lit d’une BPCO à l’âge adulte en définissant ainsi un étiotype particulier : la COPD-A ². Cependant des différences existent, notamment concernant le sous-type d’éosinophiles impliqué dans chacune des pathologies. Dans la BPCO, les éosinophiles résidents (rEOS) prédominent, tandis que chez les patients asthmatiques, on retrouve majoritairement des éosinophiles inflammatoires (iEOS), indépendamment du nombre total d’éosinophiles ³. Ces iEOS expriment fortement le CD125, un récepteur de l’IL5. Cette distinction soulève une deuxième interrogation : l’éosinophilie sanguine peut-elle être considérée comme un trait traitable dans la BPCO ?

David Singh (Manchester, Royaume-Uni) et Stephanie A. Christenson (San Francisco, États-Unis) ont tenté de répondre à cette question. Ils ont d’abord rappelé que le taux sanguin d’éosinophiles varie dans le temps, influencé par de nombreux facteurs : traitements oraux et inhalés, infections, rythme circadien, et tabagisme. Concernant ce dernier, l’hypothèse physiopathologique avancée est que l’inhalation de substances toxiques endommage l’épithélium bronchique, entraînant la libération d’alarmines et l’activation des lymphocytes, responsables de la sécrétion de cytokines de type 2. Par ailleurs, les données de la cohorte SPIROMICS suggèrent que l’éosinophilie sanguine ne reflète pas toujours l’éosinophilie tissulaire. La mesure des éosinophiles dans les expectorations pourrait ainsi permettre une meilleure identification des patients à risque d’exacerbation et de progression de la maladie ⁴. De plus, l’inflammation de type 2 ne se réduit pas à la seule éosinophilie sanguine et implique en réalité de nombreuses cellules et cytokines ⁵. De ce fait, il serait plus pertinent de définir l’inflammation de type 2 comme un trait traitable dans la BPCO, plutôt que de se limiter à l’éosinophilie, et de poursuivre les recherches pour identifier d’autres biomarqueurs.

Dans la dernière partie, Nirupama Putcha (Baltimore, États-Unis) et Nicola A. Hanania (Houston, États-Unis) se sont interrogés sur la réelle utilité des biothérapies ciblant l’inflammation de type 2 dans la BPCO. Ils ont rappelé que seuls 24 % des patients inclus dans la cohorte COPDGene et 22 % dans la cohorte ECLIPSE ont une éosinophilie sanguine > 300/mm³. Cependant, selon les cohortes CHAIN et BODE, seuls 15 % des patients présentent une éosinophilie stable > 300/mm³ sur une période de deux ans ⁶. Parmi ceux-là, une faible proportion sera éligible aux biothérapies en considérants les autres critères d’éligibilité. Malgré cette restriction, les résultats des essais de phase 3 BOREAS ⁷, NOTUS ⁸et MATINEE ⁹ sont encourageants : ils montrent une réduction significative des exacerbations et une amélioration des symptômes chez des patients présentant des exacerbations fréquentes (≥ 2 modérées ou 1 sévère) malgré une triple thérapie inhalée.

En conclusion, la BPCO est une pathologie complexe et hétérogène, ce qui ouvre la voie à l’identification de traits traitables dans une perspective de médecine personnalisée. L’inflammation de type 2 pourrait constituer l’un de ces traits, à condition de mieux définir les biomarqueurs permettant d’identifier les patients susceptibles de tirer un bénéfice des biothérapies ciblant cette voie. L’asthme, une fois encore, pourrait servir de modèle en intégrant des outils tels que la mesure de la fraction exhalée de NO, le dosage des IgE totales et l’évaluation de la sensibilisation allergique dans l’algorithme de sélection des biothérapies.

Marina Gueçamburu, Service des Maladies Respiratoires et des épreuves fonctionnelles respiratoires CHU Bordeaux, 33604, Pessac

D’après les communications orales de :
Nirupama Putcha (pro) et Nicola A. Hanania (con). Highly targeted T2 biologics will have limited usefulness in clinical practice. (Session C2)
Donald D.Sin (pro) et George R.Washko (con). Type 2 inflammation in COPD: Is it just asthma ? (Session C2)
Dave Singh (pro) et Stephanie Christenson (con). Eosinophils as a treatable trait in COPD. (Session C2)

L’ensifentrine est un inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase (PDE) 3 et 4, présentant des propriétés bronchodilatatrices, anti inflammatoires et favorisant la clairance mucociliaire. Les essais cliniques de phase III ENHANCE 1 et 2 ¹ ont montré une amélioration du volume expiratoire maximal en une seconde (VEMS), des symptômes respiratoires et de la qualité de vie chez 1549 patients atteints de BPCO, âgés de 40 à 80 ans. Ces patients avaient un tabagisme ≥ 10 paquets-années, un VEMS post bronchodilatateur compris entre 30 et 70% de la théorique et une dyspnée mMRC ≥ 2. Ils pouvaient être traités par un beta-2-mimétique ou un antimuscarinique de longue durée d’action, seul ou en association à des corticoïdes inhalés. Toutefois, la place de l’ensifentrine dans l’arsenal thérapeutique de la BPCO reste à définir.

Deux analyses post hoc, présentées à l’ATS, ont évalué l’efficacité de l’ensifentrine en monothérapie chez 591 patients naïfs de traitement inhalé dans les essais ENHANCE (391 dans le groupe ensifentrine et 222 dans le groupe placebo). L’ensifentrine inhalée était administrée à la posologie de 3 mg, deux fois par jour, pendant 24 semaines. Les deux groupes étaient comparables : l’âge moyen était de 64,5 ans (ensifentrine) vs 63,3 ans (placebo), la majorité des patients était des hommes (53 % vs 51 %), environ 40 % avaient une BPCO sévère (VEMS entre 30 et 50 %), le VEMS moyen était de 52,5 % vs 51,4 %, et 14 % vs 17 % avaient présenté au moins une exacerbation dans les 15 mois précédents.

Dans la première analyse, un gain moyen de 93mL du VEMS à 12 semaines était observé dans le groupe ensifentrine (AUC du VEMS 0-12h). Le gain de VEMS au pic était de 141mL à 6 semaines, 154mL à 12 semaines et 142mL à 24 semaines. Une tendance à la réduction du risque d’exacerbation modérée à sévère a été retrouvée, bien que non statistiquement significative (ratio 0,60, intervalle de confiance à 95% (IC95%) 0,35 – 1,02), p=0,058). En revanche, le délai avant la première exacerbation était significativement allongé (p=0,039).

Dans la seconde analyse, le score Transition Dyspnea Index était significativement amélioré aux semaines 6, 12 et 24 (p<0,05), atteignant à chaque fois le seuil de significativité clinique. Des résultats similaires étaient observés pour le score de symptôme E-RS. Concernant la qualité de vie, une amélioration significative et cliniquement pertinente du questionnaire de Saint Georges (SGRQ) était notée aux semaines 6 et 12 dans le groupe ensifentrine, mais cette différence n’était plus significative à 24 semaines.

Enfin, les patients traités par ensifentrine ont significativement réduit leur recours aux  traitements inhalés de secours, et ce à tous les temps d’évaluation (p<0,05).

En conclusion, bien que des études plus robustes soient nécessaires pour confirmer ces résultats, l’ensifentrine pourrait représenter une option de première ligne chez les patients atteints de BPCO modérée à sévère et symptomatiques.

Marina Gueçamburu, Service des Maladies Respiratoires et des épreuves fonctionnelles respiratoires CHU Bordeaux, 33604, Pessac

D’après :
Le poster de Biney I.N. et al. Ensifentrine monotherapy improved lung function and reduced exacerbation rate and risk in symptomatic patients with moderate-to-severe COPD. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A4025 (session B52).
Le poster de Drummond M.B et al. Ensifentrine monotherapy reduced dyspnea and improved quality of life in patients with symptomatic, moderate-to-severe COPD. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A4035 (session B52).

L’emphysème dans la BPCO est notamment responsable d’une hyperinflation par compression des espaces pulmonaires fonctionnels résiduels, aboutissant à une dyspnée et une altération de la qualité de vie du patient. Plusieurs techniques de réduction de volume pulmonaire ont été développées (chirurgicale, endoscopique par valves ou coils endobronchiques) avec une bonne efficacité clinique et fonctionnelle mais chez des patients très sélectionnés et non dépourvus de risques (pneumothorax…). Une nouvelle technique de réduction de volume a ainsi été proposée.

Les études prospectives multicentriques internationales BREATHE-1 en Australie et BREATHE-2 en Europe ont donc visé à évaluer des dispositifs intrabronchiques auto-expansibles. Ces dispositifs en nitinol en forme de ressort étaient déployés par voie endoscopique entre le tissu pulmonaire distal et la bronche la plus proximale dans 1 à 3 territoires les plus emphysémateux. Le but est de diminuer l’hyperinflation en empêchant le collapsus bronchique à l’expiration et en permettant à l’air trappé d’être expiré. Ces études cherchaient à évaluer, chez des patients avec un emphysème homogène ou hétérogène, la faisabilité, la sécurité et l’efficacité de ce dispositif. Le critère principal de jugement était la survenue d’un effet indésirable sévère en rapport avec le dispositif ou la procédure à 6 mois. Les critères secondaires étaient la faisabilité et les résultats fonctionnels, cliniques et scanographiques à 3 et 6 mois.

Les critères d’inclusion étaient un VEMS entre 15 et 50%, une hyperinflation diagnostiquée par un rapport Volume Résiduel (VR) / Capacité Pulmonaire Totale (CPT) ≥ 55% et un VR ≥ 180%, une dyspnée ≥ 2 sur l’échelle mMRC, la présence d’une destruction emphysémateuse de plus de 35% d’au moins un lobe et un sevrage tabagique efficace depuis 2 mois. Les patients avec ≥ 2 exacerbations dans l’année précédente ou une DLCO ≤ 20% étaient exclus. Soixante patients ont été inclus, principalement des femmes (55%) âgées en médiane de 66 ans, avec un VEMS initial médian de 700mL soit 26% de la théorique et un VR médian à 255%. Quatre-vingt-dix-huit procédures ont été réalisées, permettant le déploiement efficace de 328 dispositifs (92,4% de succès) dans différents lobes pulmonaires, essentiellement dans les lobes supérieurs (droit 32,6%, gauche 31,1%). Treize événements indésirables sévères ont été rapportés (21%), principalement des pneumonies (10%) et exacerbations de BPCO (5%) ; aucun pneumothorax n’a été observé. Chez près de 65% des patients, étaient significativement obtenues une diminution du VR ≥ 860mL à 3 mois et ≥ 750mL à 6 mois (p < 0,0001), une augmentation du VEMS (+ 100mL), une amélioration du test de marche (+25m) et des questionnaires de qualité de vie et de dyspnée (- 24 points sur le questionnaire de St Georges, – 1 point sur l’échelle mMRC). Enfin, la réévaluation scanographique à 6 mois retrouvait une réouverture de la majorité des voies aériennes évaluable comparativement au scanner précédant l’intervention.

Ces deux études sont innovantes de par le mécanisme d’action particulier des dispositifs auto-expansibles utilisés et par la possibilité d’une sélection plus large des patients BPCO (plus sévères, emphysème homogène ou hétérogène) par rapport aux techniques précédentes, avec une sécurité et une faisabilité acceptables. Une étude interventionnelle comparative devrait débuter courant 2025.

Sixtine Decaux, Service de Pneumologie B et Transplantation Pulmonaire, Hôpital Bichat, , Assistance Publique Hôpitaux de Paris, 46 rue Henri Huchard 75018 Paris

D’après la communication de Slebos DJ., et al. First in human, multicenter experience with airway scaffolds for emphysema-related hyperinflation. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A3113 (session B14).