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Syndrome de détresse respiratoire aiguë ventilé de façon prolongée : quel devenir avec le temps ?

7 juillet 2024

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est une entité clinico-biologique hétérogène dont le devenir peut se faire, soit vers l’amélioration plus ou moins rapide, soit vers la nécessité d’une ventilation mécanique prolongée (VMP). Il est maintenant reconnu que la VMP chez les patients atteints de SDRA représente une charge clinique et financière considérable pour les différents systèmes de soins et que sa prévalence devrait augmenter au fil du temps. Cependant, les données scientifiques pertinentes pour le démontrer restent limitées.

Une équipe a donc cherché à tirer parti de la qualité et des importantes bases de données des grands essais contrôlés randomisés menés par l’« ARDS Network » afin d’estimer les tendances temporelles de la prévalence et de la mortalité de la VMP au cours du SDRA et d’identifier les facteurs de risque associés à cette mortalité. Les auteurs ont effectué une analyse secondaire des données individuelles des patients inclus dans 6 essais cliniques contrôlés randomisés de l’« ARDS Network » (ARMA, ALVEOLI, FACTT, ALTA, EDEN et SAILS). La VMP était définie comme la nécessité d’une VM pendant plus de 21 jours consécutifs. Sur les 4212 patients recensés atteints de SDRA, 642 (15,2 %) ont eu une VMP. La prévalence de la VMP a progressivement diminué, passant de 18 % dans l’essai ARMA (publié en 2000) à 10,9 % dans l’essai SAILS (publié en 2014) (R²=0,707; p=0,0361). La mortalité à J90 des patients nécessitant une VMP ne variait pas au fil du temps (R²=0,249; p=0,314) mais restait élevée de l’ordre de 37%. Les facteurs de risque associés à la mortalité chez les patients atteints de SDRA nécessitant une VMP comprenaient l’âge, les néoplasies, la pneumopathie comme cause du SDRA, les troubles de la coagulation et l’insuffisance hépato-cellulaire au cours des 21 premiers jours suivant l’inclusion dans l’essai, et le non-recours à la trachéotomie.

Malgré une diminution progressive de la prévalence de la VMP au cours des deux dernières décennies chez les patients SDRA des essais de l’ARDS Network, leur mortalité n’a pas diminué. Des facteurs de risque non modifiables et d’autres potentiellement modifiables associés à la mortalité de la VMP ont cependant pu être identifiés. Ces résultats épidémiologiques devraient permettre d’optimiser la recherche dans le domaine du SDRA « prolongé » pour en améliorer le devenir qui jusque-là, malgré les progrès scientifiques, reste médiocre.

Christophe Girault, Service de Médecine Intensive et Réanimation, Hôpital Charles Nicolle, CHU-Hôpitaux de Rouen, 37 boulevard Gambetta & UR3830, Institut de Recherche et d’Innovation Biomédicale (IRIB), Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université de Rouen, Rouen

D’après la communication de Siempos I. et al. Prolonged mechanical ventilation in randomized controlled trials of acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2023; 207: A4574 (Session C22).

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Réadaptation respiratoire post-exacerbation de BPCO : recommandée mais dramatiquement oubliée !

7 juillet 2024

Après plusieurs années de doute quant au bien-fondé de la réadaptation respiratoire (RR) post-exacerbation de BPCO, les recommandations ATS à paraître prochainement recommandent fortement cette prise en charge. La RR améliore les capacités d’exercice ainsi que la qualité de vie, elle réduit le risque de réadmissions, sans effet délétère sur la mortalité comme cela avait été initialement suspecté.

Mais en pratique, les patients bénéficient-ils de ce traitement ? C’est à cette question qu’a répondu l’équipe bordelaise qui a présenté aujourd’hui les résultats d’une étude nationale rétrospective menée sur les données du PMSI connectées à celles du SNDS (système national des données de santé).

En 2017, 48 638 patients (âgés de 75 [65–83] ans, 61% d’hommes, 32,4% ont des antécédents cardiovasculaires, 22,3% un diabète, 15,2% un cancer et 7,1% une insuffisance rénale) ont été hospitalisés pour une exacerbation de BPCO.

Parmi eux, 4 182 (8.6%) ont bénéficié d’une RR dans les 90 jours suivant la sortie d’hospitalisation.

En analyse univariée, les patients qui bénéficient d’une RR sont plus âgés (75,5±11,6 versus 73,3±12,2 ans), plus fréquemment des femmes (46,4 versus 38.6%), souffrent de plus de comorbidités, ont un niveau socio-culturel plus faible, ont plus fréquemment déjà effectué d’une RR pendant l’année précédente (46,3 versus 29,1%) et bénéficient plus souvent d’une oxygénothérapie (18,2 versus 13,1%) ou d’une ventilation non-invasive au domicile (5,6 versus 3,3%).

A 6 mois, la mortalité des patients ayant bénéficié d’une RR est plus élevée (12,6 versus 7,4%, p<0,001).

En analyse multivariée, les facteurs associés à la réalisation d’une RR sont le sexe, l’âge, les comorbidités et la consommation de soins (traitement par oxygène ou ventilation non-invasive ou bronchodilatateurs de longue durée d’action).

De plus, il existe une grande disparité géographique (2% des patients sont référés en RR dans les DOM-TOM versus 12,4% en Provence-Alpes-Côte d’Azur). L’admission en RR est corrélée à la densité du territoire régional en médecin généraliste (r=0,64, l’association n’est pas significative avec la densité en pneumologue) et au nombre de lits en centre de RR (r=0,71).

Une RR est beaucoup trop rarement réalisée après une exacerbation de BPCO, en France, comme dans d’autres pays européens et aux Etats-Unis. Ayant fait l’objet de nombreuses études, on connait les facteurs limitants, qui sont multiples, liés au patient, comme au prescripteur ou encore au système de santé. Il est urgent de mettre en place des mesures pratiques pour promouvoir la RR, augmenter ses capacités d’accueil et renforcer ses liens avec les structures de soins primaires.

Marjolaine Georges, Service de Pneumologie et Soins Intensifs Respiratoires, CHU Dijon Bourgogne, 14 rue Paul Gaffarel, Dijon

D’après la communication de Guecamburu M et al. Pulmonary rehabilitation after severe exacerbation of COPD: a nationwide population study. Am J Respir Crit Care Med 2023; 207: A5945 (session C96)

Référence :
Guecamburu M, Coquelin A, Rapin A et al. Pulmonary rehabilitation after severe exacerbation of COPD: a nationwide population study. Respir Res 2023;24(1):102. doi: 10.1186/s12931-023-02393-7.

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Mutations de l’EGFR : de nombreux résultats à venir…

7 juillet 2024

Le cancer pulmonaire du non-fumeur représente la 7^ème cause de décès par cancer, avant le cancer du col de l’utérus ou de la prostate. Les addictions oncogéniques les plus fréquentes restent les altérations de l’EGFR, plus fréquemment mais non exclusivement retrouvées chez des patients non-fumeurs. Chaque année, 10 à 15% de l’ensemble des carcinomes bronchiques non à petites cellules (CBNPC) sont diagnostiqués avec une mutation de l’EGFR, chiffre qui atteint 30 à 40% en Asie. De ce fait, les recherches visant à améliorer l’efficacité des traitements dans ce sous-groupe particulier de patients sont toujours aussi actives. L’année 2023 sera importante car les résultats de nombreuses études seront présentés sur cette thématique.

Dans le cadre des CBNPC localisés, l’actualisation de l’étude ADAURA est fortement attendue ¹. Cet essai a évalué l’efficacité de l’osimertinib en adjuvant contre placebo chez des patients opérés pour un CBNPC de stade II à IIIA. L’osimertinib a montré une amélioration de la survie sans récidive : 65,8 mois dans le groupe osimertinib versus 21,9 mois dans le groupe placebo (HR = 0,23). Malgré ces résultats impressionnants, certains restent sceptiques quant à la prescription de l’osimertinib en post-opératoire. Les résultats tant attendus de la survie globale seront présentés au prochain ASCO et permettront probablement d’aider les cliniciens dans la décision de prescription.

Malgré des résultats déjà impressionnants de l’osimertinib en monothérapie en 1^ère ligne (étude FLAURA ²), l’objectif est d’améliorer l’efficacité du traitement en 1^ère ligne. En ce sens, l’étude FLAURA 2 a inclus des patients porteurs d’un CBNPC métastatique avec une mutation de l’EGFR (délétion de l’exon 19 et mutation L858R de l’exon 21) pour recevoir en 1^ère ligne de l’osimertinib en combinaison à une chimiothérapie ou de l’osimertinib en monothérapie. Une maintenance par osimertinib était possible dans le groupe combinaison. Les premiers résultats montreraient une nette amélioration de la survie sans progression lors de l’ajout d’une chimiothérapie à de l’osimertinib ; les résultats définitifs sont attendus car ils pourraient changer drastiquement la stratégie de traitement de 1^ère ligne jusqu’ici uniquement administré par voie orale.

Au-delà de l’osimertinib, d’autres molécules prometteuses sont actuellement largement évaluées dans le CBNPC avec une mutation de l’EGFR : les résultats de l’étude MARIPOSA évaluant l’amivantamab (anticorps bispécifique ciblant l’EGFR et MET) en combinaison au lazertinib (TKI de l’EGFR) sont très attendus. L’étude MARIPOSA-2 apportera également des résultats majeurs en évaluant l’association amivantamab-lazertinib avec une chimiothérapie chez des patients en échec de traitement par osimertinib.

La recherche thérapeutique dans le cadre des mutations de l’EGFR est donc à son paroxysme et les associations de différentes modalités thérapeutiques semblent être la clé pour davantage améliorer la survie de ces patients.

Marion Ferreira, Service de pneumologie et explorations fonctionnelles respiratoires, CEPR INSERM U1100, CHRU Bretonneau Tours, Boulevard Tonnellé, Tours.

D’après la communication de Shum E : New directions in treating lung cancer in those who had never smoked. Am J Respir Crit Care Med 2023; 207 (session C7)

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Analyse du lavage bronchoalvéolaire dans un bilan de PID : deux, c’est mieux qu’une !

7 juillet 2024

L’évaluation initiale des patients atteints de pneumopathie infiltrative diffuse (PID) comporte très souvent la réalisation d’un lavage bronchoalvéolaire (LBA). Or, il arrive régulièrement que ce LBA ne soit pas interprétable, notamment en raison d’une contamination bronchique. Une équipe de Kingston (Canada) a eu l’idée de réaliser systématiquement deux LBA chez ces patients afin de voir si cela permettait de réduire le taux de LBA de qualité insuffisante pour analyse cytologique. Et leurs résultats sont plutôt intéressants…

Entre 2018 et 2022, cette équipe a donc réalisé successivement et systématiquement 2 LBA dans 2 territoires distincts (les plus atteints sur le scanner thoracique) sous anesthésie locale lors d’une fibroscopie bronchique vigile chez 242 adultes. A chaque fois, au moins 70 mL de sérum physiologique étaient instillés de manière à recueillir au moins 20 mL de liquide pour analyse cytologique. Un liquide de LBA était considéré comme étant de mauvaise qualité lorsqu’il contenait plus de 5% de cellules épithéliales et ciliées.

La population de l’étude avait un âge moyen de 73 ans et comportait 67% d’hommes. Les principaux diagnostics finalement retenus étaient une fibrose pulmonaire idiopathique dans 52% des cas, une pneumopathie d’hypersensibilité dans 17% des cas et une PID liée aux connectivites dans 12% des cas. Les auteurs ont rapporté que le LBA n°1 était de qualité insuffisante chez 37 patients (soit 15% des cas) et que le LBA n°2 l’était aussi chez 33 patients (14% des cas). En combinant les 2 LBA, il n’y avait plus que 9 patients (3,7% de la cohorte) chez lesquels les 2 LBA étaient de qualité insuffisante pour une analyse cytologique. Le fait d’avoir réalisé un deuxième LBA a donc permis de réduire drastiquement le taux d’échec d’analyse du prélèvement dans cette étude. De l’aveu même des auteurs présents devant leur poster, la tolérance du deuxième LBA n’a jamais posé de problème. Ils recommandent donc vivement de réaliser systématiquement ce deuxième LBA dans un autre territoire durant la fibroscopie bronchique initiale afin d’éviter au maximum le risque de ne pas obtenir d’information cytologique chez les patients adressés pour exploration d’une PID.

Dans la même session, une équipe de Philadelphie (Etats-Unis) a présenté les résultats d’une étude pilote réalisée chez 37 patients chez lesquels un LBA a été réalisé systématiquement de manière bilatérale lors d’un bilan initial d’une PID. A chaque fois, au moins 150 mL de sérum physiologique étaient instillés. Là encore, la tolérance de ce deuxième LBA ne semble avoir posé aucun problème. Ces données incitent donc probablement à ne pas être trop frileux sur la réalisation d’un deuxième LBA dans cette situation. Si toutefois cette pratique était amenée à se développer, nos collègues cytologistes et anatomopathologistes risquent de ne pas être très contents de cette surcharge de travail…

François-Xavier Blanc, Université de Nantes; CHU de Nantes, l’institut du thorax, Hôpital G. et R. Laënnec, Service de Pneumologie; INSERM UMR 1087, CNRS UMR 6291, Nantes.

D’après les communications de
Alqahtani S.A. et al. : Usefulness of performing two bronchoalveolar lavages in patients with interstitial lung diseases. Am J Respir Crit Care Med 2023; 207 : A4985 (session C39).
George G. et al. : Bilateral bronchoalveolar lavage in the workup of interstitial lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2023; 207 : A4984 (session C39).

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Des biomarqueurs au traitement, la voie de l’activine devient incontournable dans l’HTAP

7 juillet 2024

La meilleure compréhension de la voie du TGF-ß impliquée dans la prolifération vasculaire pulmonaire est à l’origine de récents essais thérapeutiques menés dans l’HTAP. La voie du TGF-ß comporte 2 voies de signalisation assurant l’homéostasie entre anti-prolifération (médiée par le récepteur BMPR2) et prolifération (médiée par le récepteur de l’activine). Cette voie de signalisation est ciblée par le sotatercept, une protéine de fusion qui piège les activines et les GDF, des ligands du récepteur de l’activine, agissant ainsi comme un inhibiteur de la signalisation de l’activine. Les premières données d’efficacité de cette molécule dans l’HTAP étaient très encourageantes (étude PULSAR publiée dans le NEJM en 2021). L’étude de phase III STELLAR a été publiée au mois de mars dans le NEJM et présentée à l’ATS par M. Hoeper, Hanovre (Allemagne). De plus, C. Guignabert, Le Kremlin-Bicêtre (France) a présenté un travail s’intéressant aux biomarqueurs circulants de la voie de l’activine.

STELLAR est un essai multicentrique de phase 3 en double aveugle dans lequel des patients souffrant d’HTAP, préalablement traités, ont été randomisés avec un rapport 1:1 pour recevoir du sotatercept sous-cutané (dose initiale, 0,3 mg par kilogramme de poids corporel ; dose cible, 0,7 mg par kilogramme) ou un placebo toutes les 3 semaines. Le critère d’évaluation principal était le changement de la distance parcourue lors du test de marche de six minutes à 24 semaines. Neuf critères d’évaluation secondaires ont également été testés hiérarchiquement, parmi lesquels la modification des résistances vasculaires pulmonaires et du NT-proBNP, l’amélioration de la classe fonctionnelle, le délai avant le décès ou l’aggravation clinique, ou encore les scores de risque de mortalité. Au total, 163 patients ont reçu le sotatercept et 160 le placebo. La variation médiane de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes par rapport à la valeur initiale à 24 semaines était de 34m dans le groupe sotatercept contre 1m dans le groupe placebo. Les 8 premiers critères d’évaluation secondaires ont été significativement améliorés avec le sotatercept par rapport au placebo. Seul le score évaluant les impacts cognitifs et émotionnels (PAH-SYMPACT) n’était pas significativement différent entre les 2 bras. Les effets indésirables survenus plus fréquemment avec le sotatercept qu’avec le placebo comprenaient les épistaxis, les vertiges, les télangiectasies, l’augmentation du taux d’hémoglobine, la thrombocytopénie et l’augmentation de la pression artérielle.

En conclusion, l’essai de phase III évaluant le sotatercept chez les patients souffrant d’HTAP déjà prétraités, était positif (amélioration plus importante de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes que dans le bras placebo).

Le travail présenté par C. Guignabert a révélé que les niveaux sériques d’activine A et de follistatine 3 (FSTL3), un inhibiteur de la voie de l’activine, peuvent servir de biomarqueurs pour prédire la progression de l’HTAP. Des dosages sériques des biomarqueurs de la voie de l’activine ont été réalisés à la fois au diagnostic et 3 à 4 mois après le début du traitement de l’HTAP. Les niveaux sériques élevés d’activine A et de FSTL3 étaient associés à la survenue d’un évènement (décès ou transplantation pulmonaire) dans un modèle ajusté pour l’âge et le sexe. De plus, ces 2 biomarqueurs étaient plus puissants pour prédire la survie sans transplantation que les facteurs habituellement utilisés (classe fonctionnelle NYHA, distance parcourue au test de marche de 6 minutes et NT-proBNP).

Ces deux études s’intéressant à la voie du TGF-ß offrent donc de nouvelles perspectives dans la prise en charge des patients atteints d’HTAP, et laissent entrevoir le développement de la médecine personnalisée dans l’HTAP.

Athénaïs Boucly, Service de Pneumologie et de Soins Intensifs Thoraciques, Hôpital de Bicêtre,Assistance Publique Hôpitaux de Paris, 78, rue du Général Leclerc, Le Kremlin Bicêtre

D’après les communications de :
Hoeper M. et al: Phase 3 Trial of Sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension (session A84)
Guignabert C. et al: Associations between serum Activin A and Follistatine-Like 3 levels and outcomes in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2023; 207 : A3797 (session B60)

Références :
Hoeper M. et al. N Engl J Med. 2023;388(16):1478-1490.
Guignabert C. et al. Circulation. 2023 (online ahead of print)

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Dégradation de la fonction respiratoire après une infection à VRS : une histoire de microbiome ?

7 juillet 2024

Les infections par le Virus Respiratoire Syncitial (VRS) au cours des premières années de la vie sont associées à un risque accru d’asthme au cours de l’enfance. Il existe toutefois peu de données reliant les modifications des microbiomes respiratoire et digestif dans les suites d’une telle infection et les altérations de la fonction respiratoire qui en découlent.

Yagi et al. ont évalué au moyen d’un modèle murin, les modifications des microbiomes respiratoire et caecal dans les suites d’une infection à VRS à 7 jours de vie. L’analyse du microbiome était réalisée à 8 jours et à 4 semaines après l’infection des souris. En parallèle, une analyse de la fonction respiratoire et une analyse histologique du poumon était réalisée 4 semaines après l’infection.

Les auteurs rapportent ainsi une évolution différente entre les 2 microbiomes. Ainsi, à 8 jours, l’analyse du microbiome respiratoire des souris VRS+ montrait une augmentation de l’abondance relative en Staphylococcus et en Streptococcus comparativement au groupe contrôle. Cette différence se corrigeait à 4 semaines. A l’inverse, alors que le microbiome caecal chez les souris VRS+ était similaire à celui des souris contrôles à J8, les auteurs rapportent, à 4 semaines post-infection, une diminution de la diversité et une diminution de l’abondance relative en Ruminococcaceae.

En parallèle de ces modifications de microbiome, les souris infectées présentaient à 4 semaines une production accrue de mucus, et une diminution de leur fonction respiratoire (capacité inspiratoire, capacité vitale et compliance pulmonaire).

Enfin, les auteurs ont analysé l’impact d’un traitement par Ampicilline débuté 8 jours après la date d’infection. A 4 semaines, les souris traitées par Ampicilline (Ampi+/VRS- ou Ampi+/VRS+) présentaient des modifications de leur microbiome caecal similaires à celles des souris VRS+ précédemment décrites. De la même manière, les souris Ampi+/VRS- présentaient également une altération significative de leur fonction respiratoire comparativement aux souris contrôles.

Bien que les mécanismes précis expliquant la relation entre microbiome et fonction respiratoire ne soient pas encore élucidés, la réduction de la biodiversité et le déséquilibre du microbiote caecal semblent jouer un rôle dans cette relation.

Damien Basille, Service de Pneumologie et Unité de Soins Continus Cardio Thoracique Vasculaire et Respiratoire, Centre Hospitalier Universitaire Amiens-Picardie, 80054 Amiens, France

D’après la communication de Yagi K. et al. : The impact of the microbiome on pathophysiology following early-life respiratory syncytial virus infection. Am J Respir Crit Care Med 2023; 207 : A5617 (session C66).

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Traitement substitutif par alpha-1 antitrypsine d’origine humaine chez les patients avec un déficit profond : une alternative avec une protéine recombinante est-elle en vue ?

7 juillet 2024

Les patients présentant un déficit profond en alpha-1 antitrypsine (AAT) sont depuis les années 1980 des candidats potentiels à l’administration intraveineuse (IV) de perfusions d’AAT d’origine humaine, sous réserve qu’ils satisfassent les critères d’éligibilité. Néanmoins, outre leur coût, ces perfusions doivent être réalisées de façon hebdomadaire car la demi-vie de l’AAT est courte (environ 6 jours) et le taux sérique résiduel visé est situé au-dessus du seuil supposé être protecteur (11 µM), qui représente la moitié du taux normal d’AAT. De plus, cette substitution est soumise à des problèmes d’approvisionnement. Les premiers résultats encourageants d’une étude de phase 1 utilisant une AAT humaine recombinante appelée INBRX-101, optimisée pour avoir une longue demi-vie (protéine de fusion associant 2 molécules d’AAT humaine et le fragment Fc d’une immunoglobuline) avaient été présentés l’année dernière sous forme d’affiche. Des résultats plus complets de cette étude ont été présentés sous forme de communication orale au cours de la session C15.

Cette étude visait à tester la sécurité d’emploi de cette protéine et sa capacité à maintenir un taux sanguin d’AAT >20 µM avec un intervalle d’administration élargi. La phase préclinique a montré la capacité de la protéine à pénétrer dans le poumon après une perfusion IV, à inhiber l’élastase du neutrophile et à résister à l’oxydation, ce qui lui confère une demi-vie allongée. Cette protéine peut être produite à un niveau commercial. L’étude prévoyait d’administrer des doses IV uniques de 10 mg/kg (n=6), 40 mg/kg (n=6), 80 mg/kg (n=6) et 120 mg/kg (n=6) à 24 patients avec déficit en AAT. Dans une seconde partie, 18 patients devaient recevoir 3 doses de 40, 80, ou 120 mg/kg toutes les 3 semaines en perfusion. Les critères principaux de jugement étaient la tolérance et la sécurité d’emploi de l’INBRX-101. Les critères secondaires étaient la pharmacocinétique, la pharmacodynamie et l’immunogénicité. En tout, 31 patients (âge moyen 55 ans, 60% de femmes, VEMS moyen 81%th, principalement avec phénotype Z) ont participé à l’étude. La majorité (n=26) des patients a terminé l’étude. Cinq d’entre eux sont sortis d’étude pour raisons diverses (COVID 19, consentement retiré, déménagement) mais aucun en raison d’effets secondaires. Des effets secondaires mineurs ont été constatés chez 8 patients, tous de grade 1 ou 2 (quelques cas de fatigue, d’élévation de tension artérielle et de prurit transitoires), alors que 2 patients ont présenté des effets secondaires sérieux (récidive de Hodgkin, tachycardie sinusale). Aucun effet secondaire n’a conduit à l’arrêt de l’étude. L’étude pharmacocinétique a mis en évidence une demi-vie de 15 à 18 jours selon les doses utilisées, c’est-à-dire franchement plus longue que celle observé après administration d’AAT humaine. Les doses de 80 et 120 mg/kg ont permis d’obtenir des taux sanguins d’AAT dans la fourchette des taux normaux (23-57 µM) à 3 semaines de la dernière injection des doses répétées (2^ème partie de l’étude), permettant d’envisager une injection toutes les 3 semaines. Avec des doses répétées de 120 mg/kg, un taux d’AAT dans la fourchette normale était même observé pendant 4 semaines. Des anticorps anti INBRX-101 ont été détectés chez 9 patients, préexistants au traitement chez 3 d’entre eux. L’INBRX a été retrouvé dans le liquide de recouvrement alvéolaire en quantité dose-dépendantes, la meilleure pénétration étant observée avec la dose de 120 mg/kg. Ces résultats ouvrent la voie à une étude contrôlée de phase 2 en cours de recrutement appelée ELEVAATE qui va comparer une substitution par INBRX-101 administré à la dose de 120 mg/kg toutes les 3 semaines à une substitution classique par perfusion hebdomadaire d’AAT humaine (NCT05856331). Cette voie semble donc représenter un espoir sérieux d’avancée thérapeutique pour les patients avec déficit en AAT.

Hervé Mal, Service de pneumologie et transplantation pulmonaire, Hôpital Bichât, 46 rue Henri Huchard, Paris

D’après la communication de B. T. Kuhn et al. Recombinant human Alpha-1 Antitrypsin (AAT) protein INBRX-101 demonstrates potential to achieve lung penetration and normal functional serum AAT levels in patients with AAT deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2023; 207: A4492 (session C15)

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NANOBODY® : vers une nouvelle génération de biothérapie dans l’asthme

7 juillet 2024

Les anticorps monoclonaux ont révolutionné la prise en charge de l’asthme mais ont un champ d’action limité à une seule cible : IgE, IL5, IL5R, IL4/IL13 ou TSLP. Cependant, certains asthmatiques peuvent présenter un asthme insuffisamment contrôlé avec une persistance de symptômes et d’exacerbation malgré ces thérapeutiques. Une nouvelle génération d’anticorps multi spécifique pourrait voir le jour et permettre d’agir sur plusieurs cibles simultanément sans multiplier les injections.

Les camélidés ont la capacité de produire des anticorps monoclonaux composés uniquement d’une chaine lourde suite à une délétion des régions codantes pour les chaines légères au cours de l’épissage alternatif. Pour maintenir une certaine spécificité, ces anticorps sont pourvus de domaines variables lourds, appelés « VHH », qui ont l’avantage d’être 100 fois plus petits que des anticorps monoclonaux conventionnels (15kDa). Les anticorps sont recueillis 6 à 12 semaines après stimulation antigénique chez un lama. Le domaine VHH spécifique d’une cible donnée peut ensuite être amplifié pour former des molécules NANOBODY®. Elles ont l’avantage d’être solubles, stables et surtout de pouvoir être combinées entre elles pour former une nouvelle génération d’anticorps multi spécifique.

Cette année, une étude de phase I s’est intéressée à l’effet de la molécule SAR443765 sur le FeNO chez 36 patients asthmatiques légers à modérés ayant un FeNO à l’inclusion supérieur ou égal à 25ppb. Le SAR443765 est la première molécule NANOBODY® étudiée dans l’asthme ciblant à la fois le TSLP et l’IL13. Une seule dose de 400mg était administrée par voie sous cutanée versus placebo avec un suivi jusqu’à 29 jours.

Les résultats montraient une réduction significative du FeNO dès le 8^ème jour (-33,0 ppb ; IC95% de -46.3 à -19,8) qui se maintenait également au 15^ème jour (-54 ppb ; IC95% de -74,0 à -35,8) et au 29^ème jour (-40,9 ppb ; IC95% de -55,4 à -26,4). Cet effet est supérieur aux résultats obtenus dans les précédents essais des anti TSLP et IL13 où l’amélioration est d’environ 10 à 15ppb à 30 jours. Par ailleurs, une diminution des cytokines de type 2 et des éosinophiles était également retrouvée. Concernant la sécurité de cette molécule, une proportion identique d’effets indésirables était retrouvée dans les deux groupes. On peut noter toutefois quelques réactions légères au point d’injection dans le bras SAR443765.

Ces résultats devraient être publiés dans l’année et une étude de phase 2B est prévue pour évaluer la dose-réponse de cette molécule. Bien que ces données nécessitent d’être confirmées par des études plus robustes, cette nouvelle formulation pourrait ouvrir des pistes thérapeutiques dans de nombreuses pathologies.

Marina Guecamburu Service des Maladies Respiratoires, CHU Bordeaux, Bordeaux Service des Maladies Respiratoires, CHU Bordeaux, Bordeaux

D’après la communication de Suratt BT et al, Targeting of TSLP and IL-13 by the novel NANOBODY® molecule SAR443765 reduces FeNO in asthma following single dose exposure. (Session B13)

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Ça bouge dans la thérapie cellulaire : encore une bonne nouvelle dans la BPCO ?

7 juillet 2024

Ce travail présenté lors d’un poster discussion pourrait passer tout à fait inaperçu. Pourtant, c’est probablement un événement important. Jusque-là, il était extrêmement difficile de transplanter des cellules dans le poumon car elles ne s’implantaient pas dans le tissu pulmonaire et étaient rapidement éliminées sans devenir des cellules résidentes capables de se différencier pour induire une « régénération pulmonaire exogène ». Herriges M. et al, ont pu le faire avec des cellules qui se sont implantées, différenciées en pneumocytes 2 et ont persisté 6 mois après transplantation… chez la souris.

Un premier travail avait pu montrer que des cellules épithéliales embryonnaires pouvaient être transplantées efficacement dans le poumon de souris immunodéprimées. Ici, les auteurs ont pu les transplanter dans des souris immunocompétentes. Pour atteindre cet objectif, l’équipe a généré à partir de cellules souches pluripotentes induites des cellules épithéliales appelées «tip-like cells », qui sont les cellules épithéliales embryonnaires qui participent à la septation secondaire lors du développement des alvéoles. Après transplantation dans le poumon, ils ont pu les suivre grâce à un flurochrome et constater leur différenciation en cellules ressemblant à des pneumocytes 2 et 1. Ils ont aussi constaté leur persistance jusqu’à 6 mois après la transplantation. Ils ont ensuite isolé les pneumocytes 2 issus des cellules transplantées et les ont comparés aux pneumocytes 2 de la souris réceptrice. Ils ont constaté des similarités importantes entre ces deux types cellulaires.

Il s’agit ainsi d’une avancée importante pour les thérapies cellulaires dérivant de cellules souches pluripotentes dans le poumon. A suivre… peut-être un jour pour les patients emphysémateux ?

Laurent Boyer, Service de Physiologie-Explorations Fonctionnelles, Hôpital Henri-Mondor, 51 Avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny, 94010 Créteil Cedex

D’après la communication de Herriges M et al. : Durable alveolar engraftment of PSC-derived lung tip-like cells into immunocompetent mice. Am J Respir Crit Care Med 2023; 207:A4701 (session C28).

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Stimulation de l’hypoglosse : 3 ans après…

7 juillet 2024

Depuis les années 1980, AR Schwartz rapportait l’intérêt de la stimulation du nerf hypoglosse comme traitement potentiel du SAOS. Ces dernières années ont vu naître plusieurs études sur le sujet. Nous avions présenté l’année dernière l’étude portant sur les résultats à 12 mois de la neuro-stimulation du nerf hypoglosse dans le SAOS. Pour rappel, les auteurs rapportaient une amélioration de l’IAH, de la qualité de vie et de sommeil ainsi que de la somnolence diurne.

Les résultats à 3 ans ont été montrés hier dans une session d’actualités sur le SAOS. L’étude porte sur 138 patients atteints d’un SAOS modéré à sévère (IAH entre 20 et 65/h), avec une obésité modérée (IMC < 35 kg/m²). Dans cette étude randomisée en 2:1, 92 patients ont reçu le traitement dès implantation du système et 46 n’ont pas eu de stimulation pendant 4 mois puis ont été ensuite stimulés. Les effets constatés à 12 et 24 mois se maintiennent voire s’améliorent encore à 36 mois (données disponibles pour 93 patients) avec une diminution moyenne de l’IAH de 18,2/h (IAH initial 36,5/h [31,2 – 38,8]) et de l’index de désaturation de 16,2 (36,4 [31,8 – 43,8]). De même, la qualité de vie et la somnolence s’améliorent dès le 24^ème mois et se maintiennent avec une diminution du score d’Epworth de 5 points. Deux effets secondaires sévères ont été rapportés : une érosion cutanée en regard du système de stimulation et une modification des mouvements de la langue.

Cette étude est donc tout à fait encourageante sur l’amélioration du SAOS avec un dispositif implanté comme alternative à la PPC.

Sandrine Pontier-Marchandise, Service de Pneumologie et unité des soins intensifs– Clinique des Voies Respiratoires, CHU Larrey, 24 chemin de Pouvourville, TSA 30030, Toulouse

D’après la communication de Schwartz AR et al. : Sustained therapeutic benefits for at least 3 years in the THN3 randomized, controlled trial of targeted hypoglossal nerve stimulation for obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2023; 207 : A1053.

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