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Dégradation de la fonction respiratoire après une infection à VRS : une histoire de microbiome ?

7 juillet 2024

Les infections par le Virus Respiratoire Syncitial (VRS) au cours des premières années de la vie sont associées à un risque accru d’asthme au cours de l’enfance. Il existe toutefois peu de données reliant les modifications des microbiomes respiratoire et digestif dans les suites d’une telle infection et les altérations de la fonction respiratoire qui en découlent. 

Yagi et al. ont évalué au moyen d’un modèle murin, les modifications des microbiomes respiratoire et caecal dans les suites d’une infection à VRS à 7 jours de vie. L’analyse du microbiome était réalisée à 8 jours et à 4 semaines après l’infection des souris. En parallèle, une analyse de la fonction respiratoire et une analyse histologique du poumon était réalisée 4 semaines après l’infection.

Les auteurs rapportent ainsi une évolution différente entre les 2 microbiomes. Ainsi, à 8 jours, l’analyse du microbiome respiratoire des souris VRS+ montrait une augmentation de l’abondance relative en Staphylococcus et en Streptococcus comparativement au groupe contrôle. Cette différence se corrigeait à 4 semaines. A l’inverse, alors que le microbiome caecal chez les souris VRS+ était similaire à celui des souris contrôles à J8, les auteurs rapportent, à 4 semaines post-infection, une diminution de la diversité et une diminution de l’abondance relative en Ruminococcaceae.

En parallèle de ces modifications de microbiome, les souris infectées présentaient à 4 semaines une production accrue de mucus, et une diminution de leur fonction respiratoire (capacité inspiratoire, capacité vitale et compliance pulmonaire).

Enfin, les auteurs ont analysé l’impact d’un traitement par Ampicilline débuté 8 jours après la date d’infection. A 4 semaines, les souris traitées par Ampicilline (Ampi+/VRS- ou Ampi+/VRS+) présentaient des modifications de leur microbiome caecal similaires à celles des souris VRS+ précédemment décrites. De la même manière, les souris Ampi+/VRS- présentaient également une altération significative de leur fonction respiratoire comparativement aux souris contrôles.

Bien que les mécanismes précis expliquant la relation entre microbiome et fonction respiratoire ne soient pas encore élucidés, la réduction de la biodiversité et le déséquilibre du microbiote caecal semblent jouer un rôle dans cette relation.

Damien Basille, Service de Pneumologie et Unité de Soins Continus Cardio Thoracique Vasculaire et Respiratoire, Centre Hospitalier Universitaire Amiens-Picardie, 80054 Amiens, France

D’après la communication de Yagi K. et al. : The impact of the microbiome on pathophysiology following early-life respiratory syncytial virus infection. Am J Respir Crit Care Med 2023; 207 : A5617 (session C66).

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Traitement substitutif par alpha-1 antitrypsine d’origine humaine chez les patients avec un déficit profond : une alternative avec une protéine recombinante est-elle en vue ?

7 juillet 2024

Les patients présentant un déficit profond en alpha-1 antitrypsine (AAT) sont depuis les années 1980 des candidats potentiels à l’administration intraveineuse (IV) de perfusions d’AAT d’origine humaine, sous réserve qu’ils satisfassent les critères d’éligibilité. Néanmoins, outre leur coût, ces perfusions doivent être réalisées de façon hebdomadaire car la demi-vie de l’AAT est courte (environ 6 jours) et le taux sérique résiduel visé est situé au-dessus du seuil supposé être protecteur (11 µM), qui représente la moitié du taux normal d’AAT. De plus, cette substitution est soumise à des problèmes d’approvisionnement. Les premiers résultats encourageants d’une étude de phase 1 utilisant une AAT humaine recombinante appelée INBRX-101, optimisée pour avoir une longue demi-vie (protéine de fusion associant 2 molécules d’AAT humaine et le fragment Fc d’une immunoglobuline) avaient été présentés l’année dernière sous forme d’affiche. Des résultats plus complets de cette étude ont été présentés sous forme de communication orale au cours de la session C15.

Cette étude visait à tester la sécurité d’emploi de cette protéine et sa capacité à maintenir un taux sanguin d’AAT >20 µM avec un intervalle d’administration élargi. La phase préclinique a montré la capacité de la protéine à pénétrer dans le poumon après une perfusion IV, à inhiber l’élastase du neutrophile et à résister à l’oxydation, ce qui lui confère une demi-vie allongée. Cette protéine peut être produite à un niveau commercial. L’étude prévoyait d’administrer des doses IV uniques de 10 mg/kg (n=6), 40 mg/kg (n=6), 80 mg/kg (n=6) et 120 mg/kg (n=6) à 24 patients avec déficit en AAT.  Dans une seconde partie, 18 patients devaient recevoir 3 doses de 40, 80, ou 120 mg/kg toutes les 3 semaines en perfusion. Les critères principaux de jugement étaient la tolérance et la sécurité d’emploi de l’INBRX-101. Les critères secondaires étaient la pharmacocinétique, la pharmacodynamie et l’immunogénicité. En tout, 31 patients (âge moyen 55 ans, 60% de femmes, VEMS moyen 81%th, principalement avec phénotype Z) ont participé à l’étude. La majorité (n=26) des patients a terminé l’étude. Cinq d’entre eux sont sortis d’étude pour raisons diverses (COVID 19, consentement retiré, déménagement) mais aucun en raison d’effets secondaires.  Des effets secondaires mineurs ont été constatés chez 8 patients, tous de grade 1 ou 2 (quelques cas de fatigue, d’élévation de tension artérielle et de prurit transitoires), alors que 2 patients ont présenté des effets secondaires sérieux (récidive de Hodgkin, tachycardie sinusale). Aucun effet secondaire n’a conduit à l’arrêt de l’étude. L’étude pharmacocinétique a mis en évidence une demi-vie de 15 à 18 jours selon les doses utilisées, c’est-à-dire franchement plus longue que celle observé après administration d’AAT humaine. Les doses de 80 et 120 mg/kg ont permis d’obtenir des taux sanguins d’AAT dans la fourchette des taux normaux (23-57 µM) à 3 semaines de la dernière injection des doses répétées (2ème partie de l’étude), permettant d’envisager une injection toutes les 3 semaines. Avec des doses répétées de 120 mg/kg, un taux d’AAT dans la fourchette normale était même observé pendant 4 semaines. Des anticorps anti INBRX-101 ont été détectés chez 9 patients, préexistants au traitement chez 3 d’entre eux. L’INBRX a été retrouvé dans le liquide de recouvrement alvéolaire en quantité dose-dépendantes, la meilleure pénétration étant observée avec la dose de 120 mg/kg.  Ces résultats ouvrent la voie à une étude contrôlée de phase 2 en cours de recrutement appelée ELEVAATE qui va comparer une substitution par INBRX-101 administré à la dose de 120 mg/kg toutes les 3 semaines à une substitution classique par perfusion hebdomadaire d’AAT humaine (NCT05856331). Cette voie semble donc représenter un espoir sérieux d’avancée thérapeutique pour les patients avec déficit en AAT.

Hervé Mal, Service de pneumologie et transplantation pulmonaire, Hôpital Bichât, 46 rue Henri Huchard, Paris

D’après la communication de B. T. Kuhn et al. Recombinant human Alpha-1 Antitrypsin (AAT) protein INBRX-101 demonstrates potential to achieve lung penetration and normal   functional serum AAT levels in patients with AAT deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2023; 207: A4492 (session C15)

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NANOBODY® : vers une nouvelle génération de biothérapie dans l’asthme 

7 juillet 2024

Les anticorps monoclonaux ont révolutionné la prise en charge de l’asthme mais ont un champ d’action limité à une seule cible : IgE, IL5, IL5R, IL4/IL13 ou TSLP. Cependant, certains asthmatiques peuvent présenter un asthme insuffisamment contrôlé avec une persistance de symptômes et d’exacerbation malgré ces thérapeutiques. Une nouvelle génération d’anticorps multi spécifique pourrait voir le jour et permettre d’agir sur plusieurs cibles simultanément sans multiplier les injections. 

Les camélidés ont la capacité de produire des anticorps monoclonaux composés uniquement d’une chaine lourde suite à une délétion des régions codantes pour les chaines légères au cours de l’épissage alternatif. Pour maintenir une certaine spécificité, ces anticorps sont pourvus de domaines variables lourds, appelés « VHH », qui ont l’avantage d’être 100 fois plus petits que des anticorps monoclonaux conventionnels (15kDa). Les anticorps sont recueillis 6 à 12 semaines après stimulation antigénique chez un lama. Le domaine VHH spécifique d’une cible donnée peut ensuite être amplifié pour former des molécules NANOBODY®. Elles ont l’avantage d’être solubles, stables et surtout de pouvoir être combinées entre elles pour former une nouvelle génération d’anticorps multi spécifique.

Cette année, une étude de phase I s’est intéressée à l’effet de la molécule SAR443765 sur le FeNO chez 36 patients asthmatiques légers à modérés ayant un FeNO à l’inclusion supérieur ou égal à 25ppb. Le SAR443765 est la première molécule NANOBODY® étudiée dans l’asthme ciblant à la fois le TSLP et l’IL13. Une seule dose de 400mg était administrée par voie sous cutanée versus placebo avec un suivi jusqu’à 29 jours.

Les résultats montraient une réduction significative du FeNO dès le 8ème jour (-33,0 ppb ; IC95% de -46.3 à -19,8) qui se maintenait également au 15ème jour (-54 ppb ; IC95% de -74,0 à -35,8) et au 29ème jour (-40,9 ppb ; IC95% de -55,4 à -26,4). Cet effet est supérieur aux résultats obtenus dans les précédents essais des anti TSLP et IL13 où l’amélioration est d’environ 10 à 15ppb à 30 jours. Par ailleurs, une diminution des cytokines de type 2 et des éosinophiles était également retrouvée. Concernant la sécurité de cette molécule, une proportion identique d’effets indésirables était retrouvée dans les deux groupes. On peut noter toutefois quelques réactions légères au point d’injection dans le bras SAR443765.

Ces résultats devraient être publiés dans l’année et une étude de phase 2B est prévue pour évaluer la dose-réponse de cette molécule. Bien que ces données nécessitent d’être confirmées par des études plus robustes, cette nouvelle formulation pourrait ouvrir des pistes thérapeutiques dans de nombreuses pathologies.

Marina Guecamburu Service des Maladies Respiratoires, CHU Bordeaux, Bordeaux Service des Maladies Respiratoires, CHU Bordeaux, Bordeaux 

D’après la communication de Suratt BT et al, Targeting of TSLP and IL-13 by the novel NANOBODY® molecule SAR443765 reduces FeNO in asthma following single dose exposure. (Session B13)

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Ça bouge dans la thérapie cellulaire : encore une bonne nouvelle dans la BPCO ?

7 juillet 2024

Ce travail présenté lors d’un poster discussion pourrait passer tout à fait inaperçu. Pourtant, c’est probablement un événement important. Jusque-là, il était extrêmement difficile de transplanter des cellules dans le poumon car elles ne s’implantaient pas dans le tissu pulmonaire et étaient rapidement éliminées sans devenir des cellules résidentes capables de se différencier pour induire une « régénération pulmonaire exogène ». Herriges M. et al, ont pu le faire avec des cellules qui se sont implantées, différenciées en pneumocytes 2 et ont persisté 6 mois après transplantation… chez la souris.

Un premier travail avait pu montrer que des cellules épithéliales embryonnaires pouvaient être transplantées efficacement dans le poumon de souris immunodéprimées. Ici, les auteurs ont pu les transplanter dans des souris immunocompétentes. Pour atteindre cet objectif, l’équipe a généré à partir de cellules souches pluripotentes induites des cellules épithéliales appelées «tip-like cells », qui sont les cellules épithéliales embryonnaires qui participent à la septation secondaire lors du développement des alvéoles. Après transplantation dans le poumon, ils ont pu les suivre grâce à un flurochrome et constater leur différenciation en cellules ressemblant à des pneumocytes 2 et 1. Ils ont aussi constaté leur persistance jusqu’à 6 mois après la transplantation. Ils ont ensuite isolé les pneumocytes 2 issus des cellules transplantées et les ont comparés aux pneumocytes 2 de la souris réceptrice. Ils ont constaté des similarités importantes entre ces deux types cellulaires.

Il s’agit ainsi d’une avancée importante pour les thérapies cellulaires dérivant de cellules souches pluripotentes dans le poumon. A suivre… peut-être un jour pour les patients emphysémateux ?

Laurent Boyer, Service de Physiologie-Explorations Fonctionnelles, Hôpital Henri-Mondor, 51 Avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny, 94010 Créteil Cedex

D’après la communication de Herriges M et al. : Durable alveolar engraftment of PSC-derived lung tip-like cells into immunocompetent mice. Am J Respir Crit Care Med 2023; 207:A4701 (session C28).

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Stimulation de l’hypoglosse : 3 ans après…

7 juillet 2024

Depuis les années 1980, AR Schwartz rapportait l’intérêt de la stimulation du nerf hypoglosse comme traitement potentiel du SAOS. Ces dernières années ont vu naître plusieurs études sur le sujet. Nous avions présenté l’année dernière l’étude portant sur les résultats à 12 mois de la neuro-stimulation du nerf hypoglosse dans le SAOS. Pour rappel, les auteurs rapportaient une amélioration de l’IAH, de la qualité de vie et de sommeil ainsi que de la somnolence diurne.

Les résultats à 3 ans ont été montrés hier dans une session d’actualités sur le SAOS. L’étude porte sur 138 patients atteints d’un SAOS modéré à sévère (IAH entre 20 et 65/h), avec une obésité modérée (IMC < 35 kg/m2). Dans cette étude randomisée en 2:1, 92 patients ont reçu le traitement dès implantation du système et 46 n’ont pas eu de stimulation pendant 4 mois puis ont été ensuite stimulés. Les effets constatés à 12 et 24 mois se maintiennent voire s’améliorent encore à 36 mois (données disponibles pour 93 patients) avec une diminution moyenne de l’IAH de 18,2/h (IAH initial 36,5/h [31,2 – 38,8]) et de l’index de désaturation de 16,2 (36,4 [31,8 – 43,8]). De même, la qualité de vie et la somnolence s’améliorent dès le 24ème mois et se maintiennent avec une diminution du score d’Epworth de 5 points. Deux effets secondaires sévères ont été rapportés : une érosion cutanée en regard du système de stimulation et une modification des mouvements de la langue.

Cette étude est donc tout à fait encourageante sur l’amélioration du SAOS avec un dispositif implanté comme alternative à la PPC.

Sandrine Pontier-Marchandise, Service de Pneumologie et unité des soins intensifs– Clinique des Voies Respiratoires, CHU Larrey, 24 chemin de Pouvourville, TSA 30030,  Toulouse 

D’après la communication de Schwartz AR et al. : Sustained therapeutic benefits for at least 3 years in the THN3 randomized, controlled trial of targeted hypoglossal nerve stimulation for obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2023; 207 : A1053.

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Prise en charge de l’insuffisance respiratoire aiguë hypoxémique : CPAP ou OHD ?

7 juillet 2024

La place respective des stratégies d’assistance respiratoire non invasives (ARNI : O2 standard, oxygénothérapie nasale à haut débit (OHD), ventilation non invasive (VNI) et pression positive continue ou « continuous positive airway pressure » (CPAP) reste controversée quant à leur impact sur le risque d’intubation et/ou la mortalité dans la prise en charge de l’insuffisance respiratoire aiguë (IRA) hypoxémique liée ou non au COVID-19. Si une analyse post-hoc d’une étude prospective anglosaxonne, menée chez 570 patients COVID-19, a montré que la CPAP permettait potentiellement de réduire le recours à l’intubation et/ou la mortalité comparativement à l’OHD 1, une récente étude française prospective randomisée multicentrique n’a, en revanche, retrouvé aucune différence sur ces paramètres entre 3 stratégies d’ARNI (O2, CPAP, OHD) dans cette population 2.

Une équipe japonaise a donc évalué spécifiquement, de façon prospective randomisée et multicentrique (12 hôpitaux), l’impact de la CPAP et de l’OHD sur le risque (critères observés) d’intubation à J28 (critère principal) et le devenir de patients en IRA hypoxémique (PaO2/FiO2 ≤300 mmHg) non liée au COVID-19. La CPAP était délivrée via un masque facial et un ventilateur non invasif dédié réglé en mode CPAP (10 cmH2O). Le débit d’OHD initial était de 50L/mn. Chez les 85 patients randomisés entre CPAP (n=38) et OHD (n=47), la pneumopathie bactérienne représentait la principale cause de l’IRA (69%) avec infiltrats pulmonaires bilatéraux dans 87% des cas. Le délai de survenue des critères d’intubation était plus long pour le groupe CPAP (hazard-ratio = 0,327 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,148-0,724 ; p=0,006). Il n’y avait pas de différence significative entre les 2 groupes pour les taux d’intubation, de mortalité à J28 et intra-hospitalière, le nombre de jours sans ventilation, les durées d’assistance respiratoire et d’hospitalisation. L’oxygénation était meilleure dans le groupe CPAP mais avec un pH significativement plus bas et une PaCO2 plus élevée sans différence de fréquence respiratoire néanmoins ave l’OHD. Les 2 stratégies étaient globalement bien tolérées.

Si les auteurs concluent à un moindre risque d’intubation avec la CPAP comparativement à l’OHD dans l’IRA hypoxémique, il n’en reste pas moins que des études randomisées complémentaires de plus grande envergure seront encore nécessaires pour juger au mieux de la place des différentes stratégies d’oxygénation (O2, OHD, VNI, CPAP) dans cette indication dont le principal challenge pour le clinicien reste de ne pas retarder l’intubation.

Christophe Girault, Service de Médecine Intensive et Réanimation, Hôpital Charles Nicolle, CHU-Hôpitaux de Rouen, 37 boulevard Gambetta & UR3830, Institut de Recherche et d’Innovation Biomédicale (IRIB), Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université de Rouen, 76031 Rouen cedex- France

D’après la communication de Yokoyama T. et al. Continuous positive airway pressure versus high-flow nasal cannula oxygen therapy for acute hypoxemic respiratory failure. Am J Respir Crit Care Med 2023; 207: A2871S (Session B23).

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Réadaptation respiratoire et hypertension pulmonaire : un mariage heureux ?

7 juillet 2024

Si l’exercice a longtemps été contre-indiqué chez les patients souffrant d’hypertension pulmonaire (HTP), des travaux récents montrent que la réadaptation respiratoire (RR) pourrait être bénéfique. Qu’en est-il des résultats les plus récents ? Quelle position ont pris les experts internationaux dans les prochaines recommandations ATS à paraître ?

Morris N. a présenté la mise à jour de leur précédente revue Cochrane sur le sujet, incluant 8 nouvelles études, jusqu’en juin 2022 1. La méta-analyse comporte 11 essais randomisés contrôlés, dont le bras interventionnel repose sur un programme de RR, réalisé en hospitalisation ou en ambulatoire, avec des séances de réentraînement à l’effort et de renforcement des membres supérieurs et inférieurs. Elle compare 462 patients souffrant d’HTP, âgés de 35 à 68 ans, en moyenne, dont la majorité sont des femmes souffrant d’HTAP (groupe 1 des HTP). La RR améliore (i) la distance parcourue au test de marche des six minutes (TM6) de 48,5m [33,4 ; 63,6], (ii) la VO2 au pic, (iii) la puissance au pic, (iv) la qualité de vie (augmentation de la composante physique du score SF 36 de 4,2 [1,43 ; 6,98] points) et (v) la classe fonctionnelle NYHA (-0,6 [-0,85 ; -0,35] points). Par ailleurs, 2 études, incluant 133 patients, retrouvent une diminution de la pression artérielle pulmonaire moyenne de 9,3 mmHg [5,6 ; 12,9]. Les études rapportent 5 complications graves mais la RR est un traitement sûr, le risque d’évènements indésirables n’est pas significativement différent du bras contrôle.

Une équipe canadienne a présenté son expérience 2. Entre janvier 2014 et décembre 2018, 48 patients (67% de femmes, âge moyen : 49 ± 12 ans) souffrant d’HTP, en attente d’une transplantation pulmonaire, ont bénéficié d’une RR comportant un entrainement aérobie et des exercices de renforcement musculaire et de souplesse, 3 fois par semaine, en ambulatoire. Dans ce groupe de patients très sévères (56% sous bithérapie, 17% sous trithérapie, délai d’attente sur la liste de transplantation de 71 jours en moyenne dont 27,5% en raison d’une hospitalisation pour insuffisance cardiaque droite aigüe), 25 patients (52%) suivent le programme de RR avec un modeste bénéfice fonctionnel (amélioration de 35m [-6 ; 76] de la distance parcourue au TM6 avant transplantation, p=0,09).

Enfin, si l’on interroge 20 patients souffrant d’HTP (83% de femmes âgées de 56 ans en moyenne, 73% d’HTAP) qui ont bénéficié d’une RR (avec tous les biais que cette méthodologie comporte…), 95% d’entre eux rapportent une amélioration de leur capacité d’exercice et de leur qualité de vie et témoignent de leur satisfaction 3. Tous recommanderaient cette prise en charge à d’autres patients.

Les recommandations pratiques de l’ATS, à paraître en 2023, confirment l’intérêt de la RR dans la prise en charge des patients souffrant d’HTP, notamment du groupe 1 (HTAP), sous réserve que leur état clinique soit stabilisé sous un traitement optimal et qu’ils puissent bénéficier d’une surveillance clinique stricte 4. Il s’agit d’une suggestion, le niveau de preuve restant insuffisant pour émettre une forte recommandation.

Marjolaine Georges, Service de Pneumologie et Soins Intensifs Respiratoires, CHU Dijon Bourgogne, 14 rue Paul Gaffarel, Dijon

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Nouvelles voies thérapeutiques pour la fibrose pulmonaire idiopathique ?

7 juillet 2024

Depuis la commercialisation de la pirfénidone et du nintédanib, aucune molécule n’a fait preuve de son efficacité sur la progression de la fibrose pulmonaire malgré plusieurs essais thérapeutiques ciblant les voies de signalisation impliquées dans le développement de la fibrose. Des résultats préliminaires et inattendus concernant le tréprostinil inhalé et un agoniste du récepteur de type 2 de l’angiotensine ont été rapportés.

Une analyse post-hoc de l’essai randomisé INCREASE (tréprostinil inhalé versus placebo chez les patients ayant une hypertension pulmonaire associée à une fibrose pulmonaire) a permis de montrer une amélioration de la CVF et une diminution des exacerbations chez les patients traités. En particulier, chez les patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), il existe une différence de 84,5 ml de CVF à la 8ème semaine de traitement (p=0,11) et de 168,5mL (p =0,011) à la seizième semaine de traitement en faveur du groupe traité. Lors de la session de poster A39, S.D. Nathan, Etats-Unis, a montré des résultats partiels de la phase ouverte de cet essai (INCREASE OLE). La durée totale de l’étude avec la phase ouverte est de 64 semaines. L’étude compare l’évolution de la CVF entre le groupe recevant le tréprostinil depuis le début de l’étude et le groupe ayant reçu initialement le placebo puis le tréprostinil à partir de la seizième semaine. Les résultats montrent le maintien d’un gain de CVF à 64 semaines chez les patients précédemment traités mais aussi un gain de CVF en valeur absolue chez les patients qui recevaient initialement le placebo. Seules les données de 30 patients sont encore analysables à l’issue des 64 semaines sur les 91 inclus. L’article qui devrait être publié prochainement1 permettra de mieux comprendre ces résultats inattendus au regard des modalités d’action du tréprostinil. Deux essais de phase 3 (TETON-1 et TETON-2) prévoient d’inclure chacun 396 patients suivis pour une FPI avec pour objectif principal de comparer la variation de CVF en valeur absolue après 52 semaines entre les deux groupes.

La session A 99 a été l’occasion de présenter des résultats préliminaires d’un essai ouvert, non randomisé visant à évaluer un agoniste du récepteur de type 2 de l’angiotensine (C21) chez des patients présentant une FPI non traitée par antifibrosant. Cinquante et un patients sont inclus en Inde et en Grande-Bretagne. Les résultats sont comparés à un déclin théorique attendu de la CVF de 60mL/12 semaines. L’interprétation des résultats doit être très prudente en l’absence de bras contrôle et en raison d’un grand nombre de patients perdus de vue, largement imputable à la pandémie de COVID-19 d’après les auteurs. L’analyse statistique, après imputation des valeurs manquantes (déclin de CVF attendu pour la FPI chez les patients non évalués) ne permet pas de montrer une augmentation significative de la CVF à 36 semaines. Cependant, pour les cas avec des données complètes, la CVF augmente de 213 mL (IC à 90 % -77, 503) à 24 semaines (n=13). Cette augmentation est inattendue chez des patients suivis pour une FPI.

Malgré l’augmentation constatée de la CVF, la méthodologie et le faible nombre de patients inclus dans ces essais, ces résultats ne permettent pas de juger de l’effet favorable de ces deux molécules au cours de la FPI.

Diane Bouvry, Service de pneumologie et Centre de Référence-constitutif Maladies Pulmonaires rares, AP-HP hôpital Avicenne, 125 rue de Stalingrad, Bobigny

D’après les communications de
Nathan S.D. et al. Preliminary baseline data from the TETON phase 3 clinical trial of inhaled treprostinil in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2023; 207 : A1521 (session A39)
Maher T. et al. An updated interim analysis of the Air Trial; an open-label, single-arm, 36-week, phase 2 Trial of an angiotensin type 2 receptor agonist, C21, in individuals with IPF. Am J Respir Crit Care Med 2023; 207 : A2531 (session A99)

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To switch or not to switch : faut-il changer de traitement anti-fibrosant en cas de progression au cours de la fibrose pulmonaire idiopathique ?

7 juillet 2024

Les traitements par nintédanib et par pirfénidone ont tous deux montré un ralentissement du déclin de la fonction respiratoire au cours de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI). La poursuite du déclin de la fonction respiratoire sous traitement est donc la règle. Lors du suivi des patients, il est difficile de savoir si une progression doit être considérée comme un échec du traitement ou bien si elle correspond au déclin attendu et inévitable de la maladie devant faire changer de traitement antifibrosant, surtout si la tolérance du traitement est correcte. Une analyse rétrospective de données issues d’un registre comprenant 4737 patients avec un diagnostic de FPI inclus dans 45 centres tente de répondre à cette problématique fréquente en pratique clinique.

Pour de nombreux patients ayant une FPI traitée, la fonction respiratoire continue à décliner après une possible période de stabilisation dont la durée est variable. Le bénéfice de changer de traitement lors de ce déclin n’est pas connu. L’objectif principal de cette étude était de rechercher un bénéfice  d’un changement de traitement anti-fibrosant sur la survie globale des patients.

Dans le registre EMPIRE, ayant inclus des patients provenant de 45 centres majoritairement d’Europe de l’Est, 1164 patients ont arrêté un premier traitement anti-fibrosant. Parmi eux, 504 patients, ayant un suivi minimum de 6 mois après l’arrêt de ce premier traitement de 6 mois, ont été inclus dans l’analyse. A l’arrêt du premier traitement anti-fibrosant, 38% des patients n’ont pas reçu de nouvel anti-fibrosant, 25 % ont changé du nintédanib pour la pirfénidone et 37 % de la pirfénidone pour le nintédanib.

Les patients ont été stratifiés en 2 groupes en fonction du motif d’arrêt du premier traitement anti-fibrosant : arrêt par manque d’efficacité (appréciée par le pneumologue en charge du patient) ou arrêt en raison d’effets indésirables.

Les résultats ne permettent pas de montrer un bénéfice statistique sur la survie après ajustement. Cependant, la médiane de survie était plus longue chez les patients ayant reçu un deuxième anti-fibrosant par rapport à ceux qui n’en avaient pas reçu (47 contre 28 mois, p = 0,001 ; RR ajusté 0,81, p = 0,33). Questionnée, N. Vasakova a précisé que les données du registre ne permettaient de montrer qu’un switch de pirfénidone vers nintédanib ou de nintédanib vers pirfénidone avait un impact sur la survie. Il a également été discuté du besoin d’une définition plus précise de l’échec d’un traitement anti-fibrosant chez des patients dont le déclin fonctionnel est attendu.

L’ensemble de ces résultats pour l’instant non publiés seront très intéressants pour prendre en charge les patients. Un essai randomisé (PROGRESSION), conduit en France et comparant différentes stratégies thérapeutiques avec les traitements anti-fibrosants chez des patients suivis pour une FPI et qui présentent un déclin fonctionnel malgré un traitement par nintédanib ou pirfénidone est actuellement en cours et pourra répondre à ces questions.

Diane Bouvry, Service de pneumologie et Centre de Référence-constitutif Maladies Pulmonaires rares, AP-HP hôpital Avicenne, 125 rue de Stalingrad, Bobigny

D’après Vasakova MK. et al. The impact of switching to a second antifibrotic therapy on outcomes in patients with IPF in the Empire registry treated with pirfenidone or nintedanib. Am J Respir Crit Care Med 2023; 207 : A2779 (session B17)

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Petit cancer : petite résection ?

7 juillet 2024

La lobectomie constitue la prise en charge standard des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) mais ce type de chirurgie est à l’origine d’une morbidité relativement importante du fait du large volume pulmonaire réséqué. Les résections sub-lobaires sont une alternative intéressante offrant potentiellement le même bénéfice de survie à condition d’obtenir les mêmes taux de rémission. La survie et le bénéfice clinique des segmentectomies dans le CBNPC n’ont pas été évalués par des essais randomisés. L’objectif de cette étude publiée dans le Lancet journal en 2022  était d’évaluer la non-infériorité de la segmentectomie en comparaison à la lobectomie dans le CBNPC 1

Cette étude contrôlée, randomisée, a inclus au sein de 70 établissements japonais, des patients porteurs d’un CBNPC de stade IA (diamètre tumoral inférieur à 2 cm, ratio consolidation-tumeur supérieur à 0,5, lésion localisée dans le tiers périphérique du poumon et absence d’adénopathies). Ils étaient randomisés en groupes égaux pour être opérés par lobectomie ou segmentectomie.

Entre 2009 et 2014, 1106 patients ont été inclus : 554 dans le groupe segmentectomie et 552 dans le groupe lobectomie, avec des caractéristiques comparables. Dans le groupe segmentectomie 22 patients ont finalement été opérés par lobectomie et 1 par résection atypique. Après un suivi médian de 7,3 ans, la survie globale à 5 ans était de 94,3% dans le groupe segmentectomie et 91,1% dans le groupe lobectomie ; la supériorité et non-infériorité de la survie globale ont été confirmées par analyse de régression logistique (HR=0,663, p<0,001). L’amélioration de la survie globale était retrouvée dans tous les sous-groupes prédéfinis : histologie, sexe, âge, aspect du nodule au scanner. A 1 an, il n’y avait pas de différence significative de réduction de VEMS entre les 2 groupes. La survie sans rechute à 5 ans était de 88% dans le groupe segmentectomie et de 87,8% dans le groupe lobectomie (HR=0,998, p=0,99). La proportion de patients avec une rechute locale était significativement plus importante dans le groupe segmentectomie : 10,5% contre 5,4% dans les groupes lobectomie (p=0,0018). Aucune différence de mortalité à 30 et 90 jours n’était observée entre les 2 groupes. Les complications de grade 2 ou plus étaient aussi fréquentes dans les 2 groupes.

Il s’agit de la 1ère étude randomisée, avec un large effectif, montrant le bénéfice de la segmentectomie comparée à la lobectomie dans le CBNPC avec une lésion périphérique de petite taille. Malgré des rechutes locales plus importantes dans le groupe segmentectomie, cette technique apparaît comme offrant des bénéfices au moins non-inférieurs par rapport à la lobectomie et pourrait ainsi devenir le nouveau standard chirurgical dans cette indication.  

Marion Ferreira, Service de pneumologie et explorations fonctionnelles respiratoires, CEPR INSERM U1100, CHRU Bretonneau Tours, Boulevard Tonnellé, Tours.

D’après la communication de Meizer A.C. : Clinical year in review, Lung cancer (session B1)

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