Congrès

Camille Rolland-Debord, service de Pneumologie, CHU Clermont-Ferrand

L’étude BURAN a évalué, grâce à l’imagerie respiratoire fonctionnelle, l’impact du benralizumab sur la structure et la fonction bronchiques chez des adultes atteints d’asthme sévère éosinophilique. Le traitement s’accompagne d’une réduction de la charge muqueuse, particulièrement chez les patients présentant un encombrement initial important.

Quid du benralizumab sur la morphologie bronchique ?
L’inflammation à éosinophiles contribue aux remaniements des voies respiratoires en favorisant une hypersécrétion de mucus, une augmentation de sa viscosité et la formation de bouchons muqueux. Ces phénomènes accentuent la sévérité de la maladie et alourdissent la charge symptomatique. Le benralizumab, anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l’IL5, a déjà démontré son efficacité clinique. En revanche, son effet sur la morphologie bronchique restait à préciser.

Essai BURAN
L’étude BURAN, essai multicentrique conduit dans 6 pays, a inclus 39 adultes atteints d’asthme sévère éosinophilique insuffisamment contrôlé par une association de CSI forte dose et de bêta2-agonistes de longue durée d’action. L’âge moyen des patients était de 54,5 ans, 59 % étaient des femmes et le taux moyen d’éosinophiles sanguins atteignait 656/mm3. L’évaluation principale, réalisée à la semaine 13 après initiation du benralizumab, reposait sur des scanners analysés par imagerie respiratoire fonctionnelle (FRI).

Résultats
Les résultats montrent une diminution significative du volume total de mucus de 0,13 millilitre entre l’inclusion et la semaine 13. Cette réduction atteignait 0,18 millilitre chez les 27 patients présentant au départ au moins 4 bouchons muqueux, alors qu’elle n’était pas significative chez les 12 patients ayant moins de 4 bouchons.

Les scores de bouchons muqueux ont également diminué de manière significative, avec une baisse moyenne de 11 points et une réduction atteignant 15,7 points dans le groupe le plus obstrué initialement.

Aucune variation statistiquement significative n’a été observée sur le piégeage gazeux, le volume des parois bronchiques, les volumes pulmonaires ou le volume spécifique des voies aériennes.

Les variations du volume de mucus, des scores de bouchons, de l’air trappé et de la capacité résiduelle fonctionnelle étaient significativement négativement corrélées à l’évolution du VEMS (r=-0,5,r=-0,6 r=-0,48 r=-0,53) et de la CVF avant bronchodilatateur (r=-0,4, r=-0,42, r=0,46, r=-0,5). À l’inverse, les variations de la capacité pulmonaire totale étaient positivement corrélées à celles du VEMS (r=0,42) et de la CVF (r=0,36).

Conclusion
L’étude BURAN montre que le benralizumab induit une réduction de la charge muqueuse bronchique et des bouchons muqueux, particulièrement marquée chez les patients avec bouchons muqueux à l’inclusion. L’imagerie fonctionnelle apparaît ainsi comme un outil pertinent pour documenter ces effets et mieux comprendre l’impact des biothérapies sur la physiopathologie de l’asthme sévère.

D’après le poster Changes in airway structure/function with benralizumab treatment of severe eosinophilic asthma (SEA) observed with Functional Respiratory Imaging (FRI) Carstens D, DeBacker W, Rhodes K, Muchmore P, Lavon B.R, et al. ; Poster session (PS-18) Clinical insights into mechanisms defining airways disease pathogenesis and responsiveness to therapeutics

Dorian Hassoun, service des explorations fonctionnelles, CHU de Nantes

Le benralizumab est un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l’IL-5, indiqué en France pour la prise en charge de l’asthme sévère éosinophilique. Il a fait la preuve de son efficacité sur la réduction des exacerbations sévères ainsi que sur le sevrage cortisonique. Cette année, nous avons eu des informations supplémentaires concernant les effets au long cours du Benralizumab chez les patients asthmatiques sévères.

Le Benralizumab améliore significativement, au long cours (2 ans) et en vie réelle, le contrôle de l’asthme.

Le benralizumab a fait la preuve de son efficacité sur la réduction des exacerbations sévères ainsi que sur le sevrage cortisonique ^{1 , 2 , 3} . XALOC-2 est une étude internationale (Allemagne, Belgique, Canada et Suisse) prospective en ouvert dont l’objectif principal était de déterminer chez les patients asthmatiques sévères traités les effets en vie réelle du benralizumab sur le contrôle de l’asthme et l’obtention de la rémission. Un total de 534 patients a été inclus dans l’étude. Les données de 152 d’entre eux ont été analysées concernant l’obtention à la 112^e semaine de la rémission clinique à 3 critères (3-CR) définie ici par l’absence d’exacerbation sous traitement, l’absence de recours à la corticothérapie orale et un asthme contrôlé avec un score ACQ-6 <1,5. Ces mêmes critères ont été évalués avec un seuil plus strict d’ACQ-6 ≤ 0,75.

A la 112^e semaine, 41 % des 152 patients sous benralizumab respectaient les critères 3-CR contre 42 % des 267 patients dont les données étaient disponibles à la 56^e semaine. Ces proportions tombaient à 25 % à 56 semaines et 25 % à 112 semaines en utilisant la définition 3-CR avec ACQ-6 ≤ 0,75. Parmi ces 152 patients, 29 patients ayant reçu préalablement une autre biothérapie (absence de détails sur lesquelles) étaient identifiés. La proportion de patients atteignant les critères 3-CR (ACQ-6 < 1,5) était plus faible à 112 semaines dans cette sous-population en comparaison avec les 123 patients naïfs de biothérapie : 24,1 % vs 44,7 %.

Concernant le contrôle de l’asthme, le score médian de l’ACQ-6 était de 3,0 (IC95 2,2-3,8) à l’inclusion (n=516), diminuant à 1,2 (IC95 0,6-2,3) à la 56^e semaine (n=363) et restant stable à 1,2 (0,5-2,2) à la 112^e semaine (n=209). Une proportion importante de patients, 78,7 % à 56 semaines et 79 % à 112 semaines présentait une amélioration cliniquement significative de l’ACQ (MCID ≥ – 0,5) en comparaison avec l’inclusion. Enfin, à l’aide d’un modèle mixte linéaire à mesures répétées, les auteurs ont pu estimer les différentes trajectoires du score de l’ACQ-6 au cours du temps malgré les données manquantes. Ainsi, il a été observé que l’amélioration du score ACQ concernait la majorité des sous-groupes définis à l’inclusion (naïf ou non de biothérapie, exacerbation fréquente, corticothérapie orale d’entretien, rhinite chronique avec polypose nasosinusienne, FENO élevée, obésité) à l’exception des patients présentant une éosinophilie < 300/µL.

Comment prédire le maintien de la rémission au long cours chez les patients traités par Benralizumab ?

Les résultats d’une analyse post-hoc menée sur les essais SIROCCO, CALIMA et BORA nous ont été présentés concernant le maintien de la rémission au long cours ⁴ , ⁵. Les patients inclus dans cette analyse étaient ceux présentant un asthme sévère éosinophilique qui n’avait pas de corticothérapie orale au long cours. La rémission clinique des patients inclus dans SIROCCO et CALIMA a été évaluée toutes les 4 semaines pendant 48 à 56 semaines avant d’être inclus dans l’étude d’extension BORA et d’être réévaluée après 56 semaines supplémentaire. La rémission clinique était dans cette analyse définie par l’association d’un ACQ-6 < 1.5, l’absence d’exacerbation et l’absence de recours à la corticothérapie orale.

Un total de 636 patients provenant des études SIROCCO et CALIMA ayant été inclus secondairement dans BORA a été évalué concernant l’obtention de la rémission au cours du suivi. Parmi ceux-ci, 148 patients n’avaient jamais atteint les critères de rémission, 237 patients avaient moins de 3 visites où la rémission clinique était objectivée et 251 patients avaient au moins 3 visites où la rémission clinique était atteinte. 

Dans l’étude d’extension BORA, 170 patients ayant participé aux études SIROCCO ou CALIMA répondaient aux critères de rémission clinique au terme des 56 semaines de l’étude d’extension. Parmi ces patients, 72.9 % avaient déjà répondu à ces critères sur au moins 3 visites réalisées durant l’année précédente (SIROCCO/CALIMA). Ces patients avaient significativement plus d’éosinophiles à l’inclusion initiale (SIROCCO/CALIMA) et une plus grande probabilité d’avoir un VEMS ≥ 65% de la valeur prédite.

Ces éléments suggèrent que la persistance de la rémission durant la première année de traitement est associée à une poursuite de la rémission durant la seconde année de traitement. Des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer la validité de cette hypothèse en condition de vie réelle et rechercher d’autres facteurs prédictifs.

D’après le poster : Biologics for asthma and allergic rhinitis: novel trial data Predicting long-term remission with benralizumab in severe eosinophilic asthma (SEA): Post-hoc analysis of SIROCCO, CALIMA, BORA Session poster : Remission/stability in airway diseases: how to achieve and what is next? Asthma control and clinical remission in severe eosinophilic asthma (SEA) after 2 years of benralizumab treatment: prospective real-world data from XALOC-2

Dorian Hassoun, service des explorations fonctionnelles, CHU de Nantes

L’ERS a été l’occasion de présenter les premiers résultats de l’étude de phase II LIBERTY ABPA AIRED (NCT04442269) sur les effets du dupilumab sur la fonction respiratoire des patients souffrant d’aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA).

L’Aspergillose BronchoPulmonaire Allergique (ABPA) est une maladie pulmonaire rare caractérisée par une réponse immunitaire complexe de type 2 dirigée spécifiquement à l’encontre du champignon du genre Aspergillus et plus particulièrement d’Aspergillus fumigatus. Le principal objectif de la prise en charge de l’ABPA est de contrôler la maladie et de réduire la survenue des exacerbations de la maladie (Plan National de Diagnostic et de Soins 2021). La prise en charge au long cours repose en particulier sur l’utilisation de la corticothérapie orale d’une part et sur les antifongiques d’autre part.

La conduite à tenir suggérée pour les patients résistants à ces traitements ou pour lesquels ces traitements de première intention ne peuvent pas être utilisés (effets secondaires) évolue depuis l’arrivée des biothérapies dans l’asthme sévère. Les derniers avis d’expert (méthode DELPHI) ISHAM-ABPA 2024 publiés dans l’European Respiratory Journal suggèrent l’adjonction d’une biothérapie aux traitements de fond à visée de réduction des exacerbations et d’épargne cortisonique mais avec un faible niveau de preuve faute d’études robustes sur le sujet.

Nous avons eu l’occasion durant le congrès de voir les premiers résultats de l’étude de phase II LIBERTY ABPA AIRED (NCT04442269) qui apporte des données intéressantes et pertinentes sur le sujet.

Le dupilumab améliore significativement la fonction respiratoire des patients souffrant d’ABPA.

L’objectif principal de l’essai LIBERTY ABPA AIRED était d’évaluer les effets du dupilumab sur la fonction respiratoire des patients souffrant d’ABPA. Etaient inclus dans l’étude les patients de plus de 12 ans avec un asthme non contrôlé (≥ 1 exacerbation sévère l’année précédente ou corticothérapie orale au long cours à faible dose) respectant les critères diagnostiques de l’ABPA selon ISHAM 2013. Les patients inclus étaient randomisés dans 2 groupes selon un ratio 1/1 : dupilumab 300 mg ou placebo s.c. toutes les 2 semaines. Le critère principal de jugement était le changement du VEMS pré-bronchodilatateur par rapport à l’inclusion à la 24^e semaine.

Un total de 62 adultes avec asthme et ABPA ont été randomisés : 35 ont reçu le dupilumab et 27 le placebo. Une amélioration statistiquement significative du VEMS a été observée à la 24^e semaine sous dupilumab par rapport au placebo (+ 201 mL IC95 77–326 mL, p = 0,002). Il est à noter que cet effet était observé dès la 2^e semaine et se maintenait jusqu’à la 52^e semaine (+ 259 mL IC95 140-380 mL, p < 0,001).

Effets intéressants sur le plan de la qualité de vie, de la réduction de la corticothérapie et de la réponse IgE.

Concernant les critères secondaires de jugement, la puissance statistique de l’étude n’a pas été suffisante pour démontrer une réduction significative du taux annualisé d’exacerbation sévère (p = 0,0627) bien qu’une tendance intéressante ait été observée (-57%) avec un taux de 0,695 / an (IC95 0,35-1,36) dans le groupe dupilumab contre 1,551 / an dans le groupe placebo (IC95 0,75-3,22). En revanche, une amélioration significative et cliniquement pertinente du score total du Questionnaire de Saint-Georges était observée dans le groupe dupilumab en comparaison avec le placebo : – 16 points (IC95 -25,63 ; -6,39) pour une différence minimale cliniquement significative de -4 points. Parallèlement, une proportion significativement supérieure (p < 0,01) de patients sous dupilumab réduisait de plus de 50% la posologie de leur corticothérapie orale d’entretien (12/14 patients vs 2/7) voire la stoppait complètement (10/14 patients vs 1/7, p < 0,05).

Sur le plan mécanistique, nous avons eu l’occasion de voir des données intéressantes sur le plan immunologique. En effet, le dupilumab réduisait significativement en comparaison avec le placebo la concentration d’IgE totales (- 55,5% ; p < 0,0001 ; IC95 -68,9 ; -42,6) ainsi que celle des IgE spécifiques anti-Aspergillus fumigatus (- 48 % ; p < 0,0001 ; IC95 – 67,9 ; – 28,9). Ces éléments suggèrent un impact effectif du dupilumab sur les mécanismes immunologiques de la maladie.

La tolérance du dupilumab dans ce contexte d’asthme associé à une ABPA était bonne, comparable avec les données disponibles dans l’asthme sévère.

D’après la session : Cutting-edge trial data on biologics for airway diseases: asthma, COPD, chronic rhinosinusitis with nasal polyps and chronic cough Dupilumab efficacy in patients with asthma and allergic bronchopulmonary aspergillosis

Camille Rolland-Debord, service de Pneumologie, CHU Clermont-Ferrand

Le traitement de la polypose naso-sinusienne sévère reste difficile malgré les traitements par corticoïdes et la chirurgie, surtout en présence d’une maladie respiratoire exacerbée par l’aspirine (AERD, syndrome de Widal). L’essai de phase 3 WAYPOINT montre que le blocage de la voie TSLP par le tezepelumab améliore significativement les symptômes et réduit les recours thérapeutiques, avec des résultats comparables chez les patients avec ou sans AERD ¹

Waypoint en sous-groupe

La polypose naso-sinusienne (PNS) sévère entraîne une congestion nasale persistante et une perte d’odorat, avec un retentissement majeur sur la qualité de vie. Elle est fréquemment associée à l’asthme et, chez environ un quart des patients, à une AERD, qui aggrave la sévérité et complique la prise en charge. L’étude WAYPOINT a évalué le tezepelumab, anticorps monoclonal ciblant la cytokine TSLP. Quatre cent huitadultes atteints de PNS sévère non contrôlée ont été randomisés pour recevoir tezepelumab ou placebo pendant 52 semaines. Parmi eux, 71 présentaient une AERD et 337 n’en présentaient pas. Les patients avec AERD étaient légèrement plus jeunes (48,2 ans contre 50,1 ans) et plus souvent des femmes (45 % contre 33 %). Les scores initiaux montraient une atteinte sévère et comparable, avec un score moyen de polypes à 6,1, un score de congestion à 2,6, un SNOT-22 de 74,7 avec AERD contre 67,4 sans, et un score scannographique de Lund-Mackay de 20,1 contre 18,4.

Amélioration des symptômes et réduction des recours thérapeutiques

À 52 semaines, le tezepelumab a réduit significativement le score endoscopique des polypes d’environ 2 points de plus que le placebo, aussi bien chez les patients avec AERD (–2,01 ; p < 0,0001) que chez ceux sans (–2,09 ; p < 0,0001). La congestion nasale s’est améliorée de façon comparable (–1,14 avec AERD et –1,02 sans ; p < 0,0001), tout comme la perte d’odorat (–1,09 et –0,99 ; p < 0,0001). Le score SNOT-22 a diminué d’environ 27 points dans les deux groupes, avec des améliorations significativement supérieures au placebo. Le scanner a confirmé une réduction significative de l’atteinte sinusienne, avec une baisse du score de Lund-Mackay de 7,0 points avec AERD et de 5,4 sans. Enfin, le score total des symptômes a diminué de 7,7 et 6,8 points respectivement, toujours significativement par rapport au placebo.

Chez les patients avec AERD, 1/34 (2,9 %) patient traité par tezepelumab a eu besoin d’une chirurgie et/ou d’une corticothérapie systémique, contre 11/ 37 (31,7 %) sous placebo. Sans AERD, les événements sont survenus chez 5 /169 (6,8 %) sous tezepelumab, contre 51/168 (31,4 %) sous placebo.

Conclusion

Le tezepelumab a montré une efficacité dans la polypose naso-sinusienne sévère, indépendamment de la présence d’une AERD. La question reste ouverte quant à l’influence de l’asthme sur la réponse au traitement. Des essais randomisés comparant polypose isolée et polypose associée à l’asthme seraient utiles pour mieux cibler les indications cliniques.

D’après le poster ID 5663 Efficacy of tezepelumab in adults with severe, uncontrolled chronic rhinosinusitis with nasal polyps and comorbid NSAID-exacerbated respiratory disease (WAYPOINT)

Camille Rolland-Debord, service de Pneumologie, CHU Clermont-Ferrand

L’étude SHARP est la plus grande analyse en vie réelle évaluant l’efficacité des thérapies biologiques chez des patients atteints d’asthme sévère selon leur statut tabagique. Les résultats montrent une amélioration significative du contrôle de l’asthme, des exacerbations, de la qualité de vie et de la fonction respiratoire, quel que soit l’historique tabagique.

Une étude en vie réelle à grande échelle

L’étude SHARP s’est déroulée en deux volets. La première partie était une étude observationnelle, rétrospective utilisant les données de 16 registres européens de l’asthme sévère. Les patients inclus étaient des adultes atteints d’asthme sévère, ayant initié un traitement biologique (omalizumab, benralizumab, mepolizumab ou dupilumab) et disposant d’un suivi d’au moins un an.

La deuxième partie de l’étude consistait en une enquête prospective, réalisée en mai 2024 auprès de cliniciens européens impliqués dans les registres SHARP.

Des bénéfices cliniques dans tous les groupes

Au total, 3769 patients ont été inclus. Les groupes étaient globalement similaires, avec toutefois un âge légèrement plus jeune et un FeNO plus bas chez les fumeurs actifs.

 
Après un an de traitement, les non-fumeurs (N=2282) présentent une amélioration du contrôle de l’asthme de +219 %, une réduction des exacerbations de -69 %, un gain de qualité de vie (AQLQ) de +20 % et une hausse du VEMS de +7,5 %. Les ex-fumeurs, qu’ils aient une exposition inférieure (N=505) ou supérieure à 10 paquets-année (N=766), obtiennent des résultats très proches sur ces quatre paramètres. Chez les fumeurs actifs (N=136, seulement), l’efficacité est notable avec +200 % de contrôle, -61 % d’exacerbations, +4,2 % de VEMS et surtout une progression marquée de l’AQLQ (+118 %), permettant de rejoindre le niveau des autres groupes malgré une qualité de vie initialement plus basse.

Des réticences persistantes chez les cliniciens

L’enquête parallèle menée auprès des cliniciens a montré que 13 % d’entre eux se déclaraient réticents à prescrire un biologique à un patient fumeur actif, principalement en raison d’une perception de moindre efficacité liée au tabagisme.

Conclusion

Cette étude suggère que les patients atteints d’asthme sévère répondent de manière comparable aux biologiques, indépendamment de leur statut tabagique. La sous-prescription observée chez les fumeurs semble davantage liée aux représentations cliniques qu’à une inefficacité réelle. Les auteurs rappellent toutefois la nature rétrospective de l’étude et l’absence de comparabilité directe entre les différentes molécules.

D’après la session D 179Severe asthma: from the underlying mechanism to clinical remission Session TagsClinical Translational, presentation Evidence of efficacy of biologics in smokers with severe asthma in the SHARP CRC registry Jérémy Charriot (France)