Protéinose alvéolaire autoimmune : enfin des progrès
KERJOUAN Mallorie, Rennes
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PID
PID en verre dépoli prédominant
LE GUEN Pierre, Paris
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Actualités sur le traitement des PID associées aux connectivites
CRESTANI Bruno, Paris
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PIRFENIDONE 2.0 : deutéré c’est gagné !
Le principe de la deutération est un procédé récent qui consiste à remplacer, sur un médicament, un atome d’hydrogène par son isotope plus lourd, le deutérium. Les liaisons entre le deutérium et le carbone étant plus solides, la deutération améliore la pharmacocinétique d’un traitement en prolongeant sa durée d’action et en réduisant sa toxicité. La pirfenidone, utilisée chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), permet de ralentir la progression de la maladie et diminue le risque d’exacerbation. Cependant, cette molécule est associée à des effets indésirables fréquents (fatigue, troubles digestifs, réactions cutanées). T.M Maher a présenté les résultats de phase 2B de l’essai ELEVATE IPF (NCT05321420) testant la deupirfenidone, forme deutérée de la pirfenidone.
ELEVATE IPF, est un essai de phase 2b, international, multicentrique, randomisé, en double aveugle, comparant la 2 doses de deupirfenidone (550mg ou 825mgx3/jour) au placebo et à la pirfenidone (801mgx3/j) chez des patients atteints de FPI. Le critère de jugement principal était la variation de la capacité vitale forcée (CVF) à 26 semaines. L’analyse statistique principale comparait les bras combinés de deupirfenidone au bras placebo en termes de CVF absolue (en mL) en utilisant une approche bayésienne.
L’étude a inclus 257 patients issus de 14 pays présentant un âge médian de 72 ans, dont 71,2 % d’hommes et une CVF prédite médiane à l’inclusion de 77,5 %.
Selon l’analyse bayésienne, il y avait 98,5% de chances que la deupirfenidone (bras combinés n=128) ralentisse davantage le déclin de la CVF que le placebo (n =65). A 26 semaines, le déclin de CVF était de -48,4mL dans le groupe deupirfenidone contre -110,7mL dans le groupe placebo (n=65). Le groupe deupirfenidone 825mg présentait le déclin le plus faible (-21,5mL, n=63) en comparaison du placebo (p=0,02). En revanche, le déclin par rapport au placebo n’était pas significatif dans les bras deupirfenidone 550mg (-80,7mL ; n=65 ; p=0,43) et pirfenidone (-51,6mL ; n=61 ; p=0,13). La progression (définie par un déclin de CVF≥5% ou le décès) était significativement ralentie dans le groupe pirfenidone (HR=0,50 ; p=0,007) et le groupe deupirfenidone 825mg (HR=0,44, p=0,002) par rapport au groupe placebo. Des données préliminaires de la phase ouverte suggèrent un effet durable à 52 semaines dans le groupe deupirfenidone 825mg avec un déclin de la CVF de -32,8mL. La tolérance du deupirfenidone, aux 2 doses, semblait similaire à celle de la pirfenidone.
Au total, la deupirfenidone à la dose de 825mg x3/j semble efficace pour ralentir la progression de la FPI. Reste à savoir si cette molécule apportera réellement un bénéfice supplémentaire en termes d’efficacité et de tolérance par rapport à la pirfenidone afin d’améliorer la qualité de vie des patients. Un essai de phase 3 doit être débuté devant ces résultats encourageants.
Florence Jeny, Service de pneumologie, hôpital Avicenne, AP-HP, 125 rue de Stalingrad 93000, INSERM UMR1272 Hypoxie et Poumon, USPN SMBH Bobigny
D’après la communication de T.M Maher. Deupirfenidone compared to placebo and pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis: ELEVATE IPF Phase 2b Trial [abstract]. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A7046. (Session C93)
Nerandomilast : double NEJM pour la FPI et les fibroses pulmonaires progressives
Le nerandomilast (BI 1015550) est un inhibiteur oral préférentiel de la phosphodiestérase 4B, doté d’effets antifibrosants et immunomodulateurs. Dans un essai de phase 2 mené chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), le traitement par nerandomilast permettait de stabiliser la fonction pulmonaire sur 12 semaines 1. M. Wijsenbeek, L. Richeldi et T.M. Maher ont présenté les résultats des essais de phase 3, —FIBRONEER-IPF (NCT05321069), chez des patients atteints de FPI, et FIBRONEER-ILD (NCT05321082), chez des patients atteints de fibrose pulmonaire progressive non FPI (PPF) —publiés cette semaine dans le New England Journal of Medicine 2, 3.
Dans l’essai FIBRONEER-IPF, 1177 patients ont été randomisés pour recevoir du nerandomilast à 18 mg, 9 mg ou un placebo pendant 52 semaines. Près de 77 % des patients recevaient un traitement de fond de la fibrose par pirfenidone ou nintedanib. Le nerandomilast ralentissait significativement le déclin de capacité vitale forcée (CVF) par rapport au placebo, avec une différence moyenne ajustée de 44,9 mL (p=0,02) pour la dose de 9mg et 68,8 mL (p < 0,001) pour la dose de 18 mg. Cet effet était observé tant chez les patients recevant du nintedanib que chez ceux ne recevant aucun traitement de fond. En revanche, les patients recevant 9mg de nerandomilast en association avec la pirfénidone présentaient un déclin de CVF similaire au placebo en raison d’une interaction réduisant les concentrations plasmatiques de nerandomilast. En ce qui concerne les critères de jugement secondaires (exacerbations, hospitalisations, décès), aucune différence significative n’a été observée entre les groupes nerandomilast et placebo.
Dans l’étude FIBRONEER-ILD, 1176 patients atteints de PPF d’étiologies variées ont été inclus. Parmi eux, 27,6 % présentaient une pneumopathie interstitielle diffuse (PID) d’origine auto-immune, 19.8 % une pneumopathie d’hypersensibilité, 19,6 % une PID inclassable et 19,4% une pneumopathie interstitielle non spécifique (PINS). Quarante-trois pour cent des patients recevaient un traitement de fond par nintedanib. Les résultats ont confirmé l’efficacité du nerandomilast dans cette population hétérogène. Le déclin de la CVF à 52 semaines était significativement réduit avec une différence moyenne ajustée de 81,1 mL (p<0,001) pour la dose de 9mg de 67,2mL (P < 0,001) pour la dose de 18 mg par rapport au placebo. Cet effet bénéfique était observé tant chez les patients recevant du nintedanib que chez ceux n’en recevant pas. De plus, une réduction significative de la mortalité a été observée chez les patients recevant la dose de 9mg (HR = 0,60 [IC 95 % : 0,38 ; 0,95]) et de 18mg (HR = 0,48 [IC 95 % : 0,30 ; 0,79]).
Dans les deux études, le profil de tolérance était jugé acceptable. La diarrhée était l’effet indésirable le plus fréquent (25%), mais rarement sévère.
En résumé, le nerandomilast démontre un effet anti-fibrosant significatif et un profil de sécurité favorable dans la FPI comme dans la PPF. Ces résultats positionnent ce traitement comme une nouvelle option pour les patients, y compris en association avec les traitements existants.
Florence Jeny, Service de pneumologie, hôpital Avicenne, AP-HP, 125 rue de Stalingrad 93000, INSERM UMR1272 Hypoxie et Poumon, USPN SMBH Bobigny
D’après les communications de
TM Maher, A phase III trial of nerandomilast in patients progressive pulmonary fibrosis (Session B2)
M. Wijsenbeek, A phase III trial of nerandomilast in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (Session A82)
L. Richeldi, A phase III trial of nerandomilast in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (Session B2)
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Attention aux anticoagulants oraux directs
Les anticoagulants oraux directs (AOD) ont démontré leur efficacité, chez les patients porteurs d’une fibrillation auriculaire non valvulaire, dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux avec un risque de saignement majeur inférieur à celui rapporté sous warfarine. Récemment, les bases de données de pharmacovigilance ont mis en évidence un risque accru de survenue de PID sous AOD.
Cette nouvelle étude de la base de données japonaise confirme le risque de PID incidentes sous AOD. Elle permet d’analyser les données de 52 021 nouveaux patients traités par AOD et de 12 026 traités par warfarine, entre 2011 et 2023. Parmi eux, 0,25% versus 0,20% des patients développent une PID.
Après ajustement pour les facteurs confondants, et notamment les autres traitements potentiellement pneumo-toxiques, le risque de développer une PID est multiplié par 4,44 [IC 95% : 1,58−12,5].
Il reste toutefois des incertitudes :
– l’exposition concomitante à l’amiodarone pourrait augmenter le risque de développer une PID fibrosante mais la responsabilité de chaque traitement est difficile à établir 1.
– le risque de chaque traitement ne serait pas équivalent : il ne semble pas y avoir de risque associé au dabigatran qui est un inhibiteur direct de la thrombine contrairement aux médicaments anti-Xa (apixaban, edoxaban ou rivaroxaban) 2.
– il reste difficile de distinguer PID et hémorragie alvéolaire diffuse, qui fait partie des complications hémorragiques des traitements anticoagulants 3.
– cette observation n’est pas supportée par des mécanismes physiopathologiques sous-jacents. En effet, in vivo, le facteur Xa devrait plutôt avoir une activité pro-inflammatoire et profibrotique 4.
– la toxicité respiratoire est systématiquement plus élevée dans les populations asiatiques 5.
En pratique, il existe des preuves croissantes de la toxicité pulmonaire des AOD. En avoir connaissance est d’autant plus important que les patients prennent souvent d’autres médicaments ayant une toxicité respiratoire démontrée comme l’amiodarone ou les inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Cela justifie une vigilance particulière.
Marjolaine Georges, Service de Pneumologie et Soins Intensifs Respiratoires, Centre de Référence Constitutif des Maladies Pulmonaires Rares de l’Adulte, CHU Dijon Bourgogne, 21079 Dijon cedex
D’après la session A47 ILD comorbidities and outcomes Anan K et al. Direct Oral Anticoagulant and the Risk of Acute Interstitial Lung Diseases: A Case-crossover Study Using Japanese Administrative Data. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A1748
Tout ce que vous avez toujours voulu savoir sur les pneumopathies induites par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires
La toxicité respiratoire des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) est une complication rare, concernant entre 1 et 3 % des patients traités par immunothérapie, mais sa mortalité est importante. Comprendre quels patients sont les plus à risque de développer une pneumopathie médicamenteuse et développer une stratégie thérapeutique efficace est d’autant plus important que les ICI sont de plus en plus utilisés.
Dans un travail rétrospectif, regroupant 56 patients âgés de 65 +/- 13 ans (72% d’hommes, 66% de caucasiens), hospitalisés entre 2017 et 2024, pour une pneumonie médicamenteuse grave alors qu’ils sont traités par ICI depuis une période de 124 [53-298] jours, compliquée d’une détresse respiratoire aigüe nécessitant le recours à une ventilation mécanique, invasive ou non, la mortalité hospitalière est de 52 % 1. Sood et coll. retrouvent des facteurs de risque classique de pneumopathie aux ICI : le traitement est administré pour un cancer bronchique non à petites cellules (OR 2,4, IC 95% [1,3-4,3]) et le protocole comprend deux immunothérapies (OR 2,2, IC 95% [0,99-4,85]) . Les anomalies interstitielles préalables sont également un facteur de risque démontré (OR 4.,9, IC 95% [1,7-14,6])2.
Une étude cas-témoin, menée à partir de deux larges cohortes de patients souffrant d’un cancer bronchique non à petites cellules (GEMINI et LONESTAR) a comparé 11 patients ayant présenté une toxicité respiratoire sous ICI à 22 témoins appariés. Ce travail original a mis en évidence la présence d’un polymorphisme génétique (rs35705950-T) qui augmenterait le risque de syndrome interstitiel et de pneumonie sous ICI, multipliant leur survenue par 4.6 [IC 95% 1,5-15,8], plus particulièrement chez les patients caucasiens (OR 5,4, IC 95% [1,7-19,5] 3.
Enfin, une étude incluant 22 patients traités par corticoïdes pour une pneumopathie induite par les ICI a évalué les facteurs de risque de rechute. Les patients ayant une pneumonie aux ICI réfractaire à la corticothérapie aurait au LBA un nombre de lymphocytes T CD4 plus élevé, particulièrement le nombre de LcT helper 17, tandis que le nombre de LcT CD8 est plus faible 4.
La corticothérapie à forte dose reste le traitement de première ligne des pneumopathies induites par les ICI. Cependant, certaines formes sont réfractaires, nécessitant des traitements immunosuppresseurs additionnels. Deux travaux suggèrent que le tocilizumab serait une option intéressante. Ainsi, 13 patients parmi 1156 cas de pneumonie aux ICI ont reçu un traitement immunosuppresseur de seconde ligne : tocilizumab (6 patients), infliximab (4 patients), mycophenolate mofetil (MMF) (4patients), et les immunoglobulines intraveineuses (2 patients)5. Une amélioration ou une guérison de la pneumonie est plus fréquemment observée sous tocilizumab (67%) par rapport au MMF (25%), aux IgIV (0%) ou à l’infliximab (0%). Le risque de décès toutes causes confondues est plus faible sous tocilizumab (HR 0,56, IC 95% [0,16-2,01], NS). La sécurité d’utilisation du tocilizumab et son efficacité, au moins équivalente aux immunosuppresseurs utilisés en seconde ligne, sont également mises en évidence dans un groupe de 17 patients traités après échec clinique de la corticothérapie (à une dose supérieure à 1mg/kg pendant une durée supérieure à 48h) entre 2010 et 2024 à Columbus (Ohio, Etats-Unis) 6.
Il y aurait donc une susceptibilité génétique au développement des pneumonies aux ICI et le tocilizumab est un traitement prometteur de seconde ligne. Des études prospectives sont nécessaires pour développer un score de prédiction clinique afin d’identifier les patients à risque et valider la place du tocilizumab dans l’arsenal thérapeutique.
Marjolaine Georges, Service de Pneumologie et Soins Intensifs Respiratoires, Centre de Référence Constitutif des Maladies Pulmonaires Rares de l’Adulte, CHU Dijon Bourgogne, 14 rue Paul Gaffarel, 21079 Dijon cedex
D’après la session A49 HOT TOPICS IN RARE LUNG DISEASE
Actualités dans les pneumopathies interstitielles diffuses
Une session de poster discussion a apporté des données nouvelles sur la génétique, les comorbidités, le pronostic et le traitement des pneumopathies interstitielles diffuses.
Mortalité et progression des PHS fibrosantes en fonction de l’identification et de l’éviction de l’antigène responsable
Malgré l’existence de recommandations internationales récentes, le diagnostic de pneumopathies d’hypersensibilité (PHS) fibrosantes (PHS-F) reste complexe et l’existence d’un antigène sensibilisant dans l’environnement du patient doit être traqué. Dans une étude rétrospective incluant 58 patients avec une PHS, 42 (72%) avaient une forme fibrosante. Parmi les PHS-F, 81% avaient un antigène identifié, mais seuls 57% évitaient l’antigène responsable. Il n’y avait pas de différence en termes de survie globale ni de survie sans progression chez les PHS-F, selon l’identification de l’antigène responsable et l’éviction ou non de celui-ci. Les PHS-F d’origine aviaire semblaient présenter un moins bon pronostic.
Le conseiller médical en environnement intérieur (CMEI), un bon allié pour traquer l’antigène responsable de la PHS
Les antigènes responsables de PHS-F ne sont pas identifiés chez près de 50% des patients. Une étude rétrospective a évalué l’impact d’une visite à domicile d’un CMEI sur l’identification de l’antigène chez 22 patients ayant une PHS-F dont le diagnostic a été retenu en discussion multi-disciplinaire (DMD) après cryobiopsie pulmonaire. Parmi eux, 38% avaient un pattern radiologique de pneumopathie interstitielle commune (PIC) probable ou certaine. La visite du CMEI a permis de mettre en évidence ≥ 1 antigène chez 100% des patients alors que pour 55% d’entre eux l’interrogatoire détaillé du pneumologue ne retrouvait pas d’exposition à risque. Les moisissures étaient le principal antigène identifié lors de la visite (Penicillium, Cladosporium, Alternaria, Aspergillus), suivies par les antigènes aviaires puis les poussières de bois et le compost de façon moins fréquente. Une étude prospective multicentrique PHSaDom débute à la suite de ce travail.
Découverte de cas de pneumopathie interstitielle diffuse (PID) chez les apparentés asymptomatiques sans variant pathogène des gènes liés aux télomères (TRG)
Vingt-cinq pourcents des fibroses pulmonaires familiales ont un variant pathogène TRG. Cette étude, réalisée à partir des données prospectives multicentriques de la cohorte RADICO-FIFA, s’intéressant aux apparentés de patients ayant une PID et porteurs d’un variant TRG, visait à déterminer la pénétrance des variants TRG chez les apparentés. Parmi les 106 apparentés asymptomatiques ayant bénéficié d’un test génétique, 64% étaient porteurs du variant TRG. La longueur des télomères était anormalement courte chez 53% des 36 apparentés testés. Environ 20% des apparentés présentaient des signes précoces de PID sur le scanner thoracique indépendamment de la présence du variant familial. Les facteurs de risque de survenue de PID restent à définir.
Le scanner thoracique : outil de dépistage de l’ostéoporose et des fractures vertébrales au diagnostic et lors du suivi des PID fibrosantes ?
Les maladies respiratoires chroniques sont des facteurs de risque d’ostéoporose. Cette étude monocentrique rétrospective a analysé les scanners thoraciques de 202 patients suivis pour une PID fibrosante (dont 36% de FPI) afin d’évaluer la prévalence des fractures vertébrales ostéoporotiques et estimer la densité minérale osseuse (DMO). Parmi eux, 17% des patients présentaient 2 fractures en moyenne, prévalence qui semble plus élevée que dans la population générale appariée. Il n’y avait pas de différence significative selon l’étiologie de la PID. Ces fractures étaient entre T6 et L1 dans 84% des cas. Les patients avec fracture étaient significativement plus vieux, plus souvent de sexe féminin et plus souvent traités par corticoïdes. La densité osseuse était diminuée chez les patients fracturés et un seuil de densité osseuse inférieur à 110 UH, estimé sur une ellipse de 2,5 cm2 sur T12, paraissait fiable pour dépister l’ostéoporose.
Raphaël HINDRÉ, service d’explorations fonctionnelles, Hôpital Avicenne, Bobigny, Université Sorbonne Paris Nord
D’après la session Affiche discussion AD01 « Pneumopathies interstitielles diffuses » du samedi 25 janvier 2025 et les posters :
– « Mortalité et progression des pneumopathies d’hypersensibilité fibrosantes en fonction de l’identification et de l’éviction de l’antigène responsable » de J. Denis et coll.
– « Visite à domicile du conseiller médical en environnement intérieur : une intervention à généraliser dans la prise en charge des pneumopathies d’hypersensibilité » de S. Dirou et coll.
– « Cohorte RADICO-ILD2 (FIFA) : Atteintes asymptomatiques chez les apparentés de patients porteurs de variants de gènes liés aux télomères » de C. Guerin et coll.
– « Prévalence des fractures vertébrales ostéoporotiques grâce à un dépistage opportuniste par tomodensitométrie dans une cohorte de patients atteints de pneumopathie interstitielle fibrosante » de L. Evenor et coll.
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Traitement combiné par nintédanib et pirfénidone chez des patients présentant une PID fibrosante progressive
Une affiche discussion a présenté les résultats de cette combinaison chez ces patients en termes de sécurité, de maintien sous traitement à 1 an, et d’efficacité.
Le traitement combiné des anti-fibrosants dans la prise en charge des fibroses pulmonaires est un sujet d’intérêt croissant, en particulier dans les formes progressives. L’étude rétrospective multicentrique Combi-ILD explore l’impact de la combinaison de nintédanib et de pirfénidone chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) ou de fibrose pulmonaire progressive (FFP), offrant de nouvelles perspectives sur la tolérance et les potentiels bénéfices cliniques de cette stratégie thérapeutique.
L’objectif principal était de décrire le profil de tolérance de la combinaison de nintédanib et de pirfénidone, initiée après une aggravation (majoritairement aggravation fonctionnelle) sous monothérapie anti-fibrosante, et validée en discussion multidisciplinaire. Une analyse exploratoire de l’efficacité fonctionnelle de cette combinaison a également été réalisée.
Des résultats positifs pour l’association nintédanib/pirféridone
La cohorte incluait 38 patients avec un suivi médian de 12,5 mois. La population étudiée était majoritairement masculine (89 %) avec un âge médian de 64,1 ans à l’inclusion. Les diagnostics étaient dominés par la FPI (84 %), suivie par les fibroses pulmonaires inclassables (13 %). Les médianes des paramètres fonctionnels à l’inclusion étaient respectivement de 58 % pour la capacité vitale forcée (CVF) et de 32 % pour la diffusion du monoxyde de carbone (DLCO).
Au cours de l’étude, 84 % des patients ont présenté au moins un effet indésirable (EI), tandis que 29 % ont présenté un EI sévère. Les principaux EI rapportés incluaient une perte de ≥ 5 % du poids initial (53 %) et des diarrhées (44 %).
À la fin de l’étude, 45 % des patients étaient toujours sous traitement combiné, 29 % avaient poursuivi avec une réduction de posologie, et 26 % avaient arrêté un ou les deux traitements anti-fibrosants.
Sur le plan de l’efficacité, une diminution significative du déclin fonctionnel a été observée après l’introduction du traitement combiné, tant pour la CVF que pour le VEMS.
À retenir
Cette étude rétrospective suggère que le traitement combiné par nintédanib et pirfénidone est faisable chez des patients soigneusement sélectionnés, avec un profil de tolérance sans nouveaux signaux de toxicité. De plus, les résultats mettent en évidence des éléments prometteurs quant à l’effet de la combinaison sur la réduction du déclin fonctionnel respiratoire.
Camille ROLLAND DEBORD, service de pneumologie, CHU Clermont-Ferrand
D’après la communication « Traitement combiné par Nintédanib et Pirfénidone chez des patients présentant une PID fibrosante progressive (Combi-ILD) » présentée par C. Meersseman, R. Borie, B. Crestani, H. Nunes, S. Marchand-Adam, L. Wemeau, E. Martínez Besteiro, et V. Cottin, session AD01 « Pneumopathies interstitielles diffuses » du samedi 25 janvier 2025
