UMR_S 1064 Center for Research in Transplantation and Translational Immunology
N° d’équipe
UMR_S 1064 CR2Ti équipe 4
Nom du directeur du laboratoire
JOSIEN Régis
Nom du responsable
Dr BROUARD Sophie
Courriel du responsable
sophie.brouard@univ-nantes.fr
Contacts principaux
Dr David Lair PhD : david.lair@chu-nantes.fr
Dr Adrien Tissot MD-PhD : adrien.tissot@univ-nantes.fr
Dr Sophie Brouard DV-PhD : sophie.brouard@univ-nantes.fr
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Team 4 has a long-standing expertise and interest in the analysis of immune responses in transplantation and autoimmune diseases. The contribution of adaptive cellular and humoral subsets is analyzed in the pathogenic response leading to allograft rejection and autoimmune diseases but also in the achievement of immune tolerance. Our research is focused primarily on human thanks to the tight connection with clinical departments, the establishment of large biocollection of human samples (Kidney and Lung allo-transplantation; Auto-immune hepatitis, Anca-associated vasculitis) and the large scientific expertise of Team4 researchers (B cell, CD4 and CD8 T cells, endothelial cells). DORI-t aims to integrate the knowledge from basic research studies into translational research programs to develop innovative healthcare strategies in solid organ transplantation (kidney, lung, liver) and in autoimmune diseases.
La session maladies vasculaires et transplantation pulmonaire a été l’occasion de présenter trois travaux récents sur l’impact de la survenue d’une MAT post transplantation, l’exposition préalable aux immunosuppresseurs, et la qualité de vie sexuelle après la transplantation pulmonaire.
Les résultats d’une étude multicentrique évaluant l’impact de la survenue d’une microangiopathie thrombotique (MAT) après transplantation ont été présentés par Pierre Gazengel (CCML).
4565 patients, suivis dans 8 centres de transplantation pulmonaire ont été inclus. Parmis eux, 82 (1,8%) avaient présenté une MAT dans un délai médian de 19 mois post transplantation.
Un surdosage en inhibiteurs d’anticalcineurines était retrouvé dans 48% des cas de MAT, l’association d’inhibiteur de mTOR au traitement anticalcineurines dans 23%, et une infection dans 9% des cas. Chez 9 patients, un relais du traitement immunosuppresseur par Belatacept a été initié. L’initiation de Belatcept était associé à une meilleure fonction rénale, mais a une fréquence plus élevée d’infections respiratoires (pneumopathie bactérienne et aspergillose pulmonaire invasive)
Cette présentation souligne également l’absence de recommandation de prise en charge standardisée en cas de survenue d’une MAT, notamment sur le choix de la reprise ou non d’un inhibiteur d’anticalcineurines.
Qualité de vie sexuelle chez les patients avant et après transplantation pulmonaire
Gaelle Weisenburger a présenté un travail mené avec Mme Alice Savary, psychologue, au sein de l’hôpital Bichat. L’impact de l’insuffisance respiratoire sur la dysfonction sexuelle est bien décrite, ainsi que l’impact de la transplantation d’organes solides, mais encore non décrite en transplantation pulmonaire. L’objectif de ce travail était de décrire la qualité de vie globale et la qualité de vie sexuelle chez les patients avant et après transplantation pulmonaire. Les patients inclus étaient soit les patients évalués en pré transplantation pulmonaire, soit les patients transplantés pulmonaires au-delà de 6 mois post transplantation et après un retour à domicile supérieur à 3 mois. La qualité de vie globale et la qualité de vie sexuelle étaient évalués par plusieurs questionnaires, certains spécifiques au genre.
209 patients ont répondu à tous les questionnaires et ont été analysés. 28,6% des patients répondaient non à la question « êtes-vous satisfaits de votre sexualité ».
Après transplantation, il était constaté une amélioration de la qualité de vie globale, mais l’absence d’amélioration sur les questionnaires spécifiques de l’anxiété et de la qualité de vie sexuelle. L’altération de la qualité de vie sexuelle était associée à l’âge et au sexe féminin ; il n’y avait pas d’association avec le délai post transplantation, ni avec la fonction respiratoire évaluée par le VEMS.
Le sujet reste peu abordé avec le personnel soignant, ce qui pourrait souligner l’intérêt d’un atelier d’ETP dédié au sujet.
Impact de l’exposition aux immunosuppresseurs pré transplantation sur le pronostic après transplantation chez les patients suivis pour PID.
Karim Tazibet a présenté ce travail rétrospectif.
Les PID sont la première indication de transplantation mais sont associées à la moins bonne survie à 5 ans. La corticothérapie haute dose est un facteur connu de mauvais pronostic, qui reste contre indiqué dans certains centres si supérieure à 20mg/jour. 209 patients ayant été exposés à au moins un immunosuppresseur biologique ou non ont été inclus. Les patients exposés étaient plus jeunes (56 vs 58 ans), et plus souvent atteints de connectivite.
L’exposition aux immunosuppresseurs pré greffe était associée à une diminution de la survie à 12 mois (HR 2,21, 1,30 – 1,76, p=0.003). En post opératoire précoce, il existait également une augmentation des transfusions, et à une surreprésentation de la dysfonction primitive de greffon (OR 3,20) et des complications bronchiques notamment des fistules bronchovasculaires (OR 9,43). Les complications infectieuses étaient également supérieures dans le groupe exposé avec notamment plus de pneumonies et plus de réactivations CMV sous prophylaxie (20% vs 5%). Il n’était pas retrouvé d’association avec la survenue d’un rejet humoral, d’un rejet aigu cellulaire ou d’une dysfonction chronique de greffon.
La mortalité à 1 an était supérieure dans le groupe exposé aux immunosuppresseurs.
Ce travail soulève un impact potentiel sur les pratiques, sur la stratégie d’intensification pré-inscription ou sur une dose seuil de corticothérapie chez les patients inscrits.
Adèle Sandot, hôpital Bichat Claude Bernard, service de pneumologie, Paris.
D’après la session « Maladies vasculaires et transplantation pulmonaire »
Gazengel P, Bunel V, El-Husseini K, Zaidan M, Lefevre E, Kessler R, Demant X, Falque L, Eschapasse E, Villeneuve T, Dauriat G, Pradère P, Mercier O, Fadel E, Picard C, Le Pavec J. Thrombotic Microangiopathy After Lung Transplantation: A Retrospective Observational Multicenter Cohort Study. JHLT Open. 2025 Jul 8;9:100335. doi: 10.1016/j.jhlto.2025.100335. PMID: 40735634; PMCID: PMC12305175.
La question de la limite d’âge pour recevoir un greffon pulmonaire se pose au sein de la communauté des transplanteurs pulmonaires. Le Dr Clément Picard brosse le panorama du bénéfice et des risques de la transplantation pulmonaire chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Les dernières recommandations de l’International Society of Heart and Lung Transplantation ont fait disparaître l’âge comme une contre-indication à la transplantation, mais le font apparaitre comme un facteur de risque de complication. En France, environ 9% des receveurs de greffon pulmonaire ont plus de 65 ans, ce qui est proche des chiffres européens (10%). Cependant, le pronostic de ces patients est moins bon que celui des patients plus jeunes : ils ont un moindre gain de survie, et leurs comorbidités éventuelles sont responsables d’événements intercurrents et de décès éventuels. Il s’agit d’un changement de paradigme par rapport à des receveurs plus jeunes, moins comorbides – typiquement, atteints de mucoviscidose que les centres de transplantation pulmonaire (TP) avaient l’habitude de prendre en charge avant l’avènement des traitements modificateurs du CFTR – chez qui le bénéfice attendu de la greffe en termes de survie est plus important.
Il s’agit d’un sujet controversé, où la balance entre le bénéfice du patient et le coût sociétal (le système de soins, les autres candidats en attente, les autres patients qui recourent aux soins…) est difficile à arbitrer.
Précautions et considérations
Autant l’âge chronologique est simple à établir, autant la notion d’âge physiologique est subjective et difficile à approcher. Cependant, certaines complications sont plus fréquemment rapportées après la greffe chez les patients plus âgés : plus d’infections, de toxicités médicamenteuses, de complications hémorragiques ou cardiovasculaires, de fractures… De plus, si ces candidats ne sont pas ou peu fragiles au moment de la greffe, ils ont un potentiel plus important à devenir fragiles.
La littérature souligne aussi un pronostic moins bon, avec une surmortalité des patients âgés chez qui le projet est précipité, dans le cas d’une greffe en super urgence (SU) ou sous ECMO préalable (ExtraCorporeal Membrane Oxygenation).
Le recours à une greffe monopulmonaire est une piste possible, et on note dans la littérature un bénéfice initial, avec des suites post-opératoires plus simples, une durée de séjour moindre que pour les patients transplantés en bi-pulmonaire, mais avec une moindre survie à 5 ans.
Certaines précautions sont certainement à prendre, comme par exemple, limiter le mismatch CMV chez les patients âgés. La question d’attribuer des greffons de donneurs âgés à ces receveurs de plus de 65 ans est aussi une piste. La limitation du niveau d’immunosuppression ne semble pas être une mesure à prendre. Effectivement, les patients les plus âgés ne semblent pas être moins sujets au rejet aigu.
L’avis des soignants
Afin d’aider à répondre à la question de l’âge limite en TP et d’illustrer sa présentation le Dr Picard a proposé un sondage aux équipes soignantes des 11 centres de TP. Cent vingt-sept soignants (dont 99 médecins) ont répondu à ce sondage. Il est intéressant de noter une grande hétérogénéité des réponses, à la fois entre les centres, mais aussi entre les répondants d’un même centre. Les répondeurs soulignent que la pression exercée sur le système de santé est un facteur participant à la l’établissement d’une limite d’âge. Par ailleurs, ce sondage fait apparaître un souhait d’homogénéiser les pratiques par des recommandations nationales sur l’âge limite.
Au-delà des considérations cliniques, un questionnement sur le caractère éthique de faire subir à des patients âgés cette thérapeutique d’exception, au crépuscule de leur vie est soulevé.
Jonathan MESSIKA,USIR, Hôpital Foch, Suresnes.
D’après la communication « La transplantation pulmonaire après 65 ans : quelles particularités ? » présentée par Clément Picard (Suresnes), session A32 « La transplantation pulmonaire : l’importance de vivre avec son temps » du samedi 25 janvier 2025
De l’élargissement des indications et du pool de greffons à la prédiction des complications post-greffe, les évolutions sont nombreuses dans le domaine de la transplantation pulmonaire.
Le succès des poumons « inacceptables »
Avec une survie médiane améliorée à 6,2 ans, la transplantation pulmonaire est devenue une option de traitement de plus en plus acceptable pour les maladies pulmonaires en phase terminale. Outre le bénéfice en termes de survie, une amélioration significative de la qualité de vie est constatée chez la grande majorité des patients. Au cours de la dernière décennie, de nombreux progrès ont été réalisés dans le domaine de la transplantation pulmonaire. L’élargissement des critères d’indication et des techniques de « bridge » pour les patients en attente d’une greffe ont conduit à une augmentation des listes d’attente et à des changements dans les schémas d’allocation à l’échelle mondiale. De plus, l’utilisation de poumons de donneurs auparavant considérés comme inacceptables a augmenté, incluant des donneurs après un arrêt cardiaque, des donneurs plus âgés et des fumeurs, ce qui a considérablement élargi le pool de donneurs disponibles. L’utilisation de la perfusion pulmonaire ex vivo a également accru le nombre de poumons adaptés à la transplantation. Cependant, l’usage de ces poumons autrefois inacceptables n’a pas eu d’effets négatifs sur la survie ni sur les résultats à long terme des greffons, tout en réduisant la mortalité sur liste d’attente.
Les omics pour prédire le rejet de greffe ?
Malgré des avancées en immunosuppression, la dysfonction chronique du greffon (CLAD), grève le pronostic des patients en l’absence de traitement efficace. L’un des enjeux majeurs réside dans sa détection précoce pour en prévenir le développement. Les paramètres cliniques traditionnels ne prédisent pas efficacement les rejets de greffe. La recherche se concentre désormais sur la “transplantomique”, qui repose sur une énorme quantité de données issues de la génomique, de la transcriptomique, de l’épigénomique, de la protéomique et de la métabolomique. L’intégration des données « OMICS » reste un défi pour identifier des biomarqueurs et cibles thérapeutiques. Ces approches pour comprendre le rejet de greffe sont encore en développement, mais offrent des perspectives prometteuses.
Louise Bondeelle,département de microbiologie et de biologie moléculaire, Université de Médecine de Genève, Suisse
D’après les communications de la session 435 « Symposium « The changing landscape of lung transplantation » du mardi 10 septembre 2024 : « Innovative diagnostic approach for diagnosis and phenotyping of post-transplant complications » de Bart Vanaudenaerde (Louvain, Belgique). « The change in phenotype of lung transplant recipients » de Merel Hellemons (Rotterdam, Pays-Bas) ;
Le parcours des transplantés pulmonaires est émaillé de nombreux écueils et complications ; pour optimiser les résultats de la greffe, le suivi clinique doit aborder toutes les facettes de la santé des patients. Les études concernant les pathologies du sommeil après une transplantation pulmonaire se sont surtout focalisées sur leur prévalence, mais peu de données sont disponibles quant à leur association aux résultats de la greffe, que ce soit sur le plan de la qualité de vie ou pour des critères plus objectifs comme la survenue d’un rejet ou de décès.
J.P. Singer (UCSF, San Francisco, Etats-Unis) a présenté les résultats d’une étude originale menée dans son centre, avec pour objectifs de décrire les facteurs de risque associés à un sommeil de mauvaise qualité en périopératoire, et d’évaluer l’association entre sommeil de mauvaise qualité et divers critères de suivi post-greffe.
Cette étude a été construite en s’appuyant sur la cohorte prospective longitudinale “Breathe Again”, établie à San Francisco. Cette cohorte de transplantés pulmonaires a pour objectif de suivre les patients avant et après la transplantation, à intervalle réguliers, sur des paramètres de qualité de vie, de fragilité et, depuis plus récemment, de qualité de sommeil par le biais du questionnaire Medical Outcomes Study (MOS) Sleep Problems Index (SPI) et d’un score d’insomnie.
Parmi les 256 patients de la cohorte, 141 avec des données complètes de MOS-SPI ont été inclus. La durée de suivi médiane était de 1.5 ans post-transplantation. Les auteurs ont pu montrer que, en période périopératoire, les patients avec une durée de séjour plus longue avaient une moins bonne qualité de sommeil et davantage d’insomnie après le retour à domicile. Au cours du suivi, la mauvaise qualité de sommeil était associée de manière significative à une détérioration de la plupart des indicateurs de succès clinique post-transplantation : diminution de la qualité de vie, majoration des scores de dépression, diminution des capacités à l’effort, augmentation des scores de fragilité, et surtout augmentation de la prévalence du rejet chronique (CLAD), ce qui est d’autant plus significatif étant donné la durée de suivi relativement courte des patients et le faible effectif.
L’association entre sommeil perturbé et CLAD est intéressante, mais pose la question du mécanisme sous-jacent. L’impact d’un sommeil de mauvaise qualité sur la thymie et l’anxiété n’est plus à démontrer, et la dépression peut entraîner une moindre adhérence aux traitements immunosuppresseurs et autres contraintes associées à la transplantation. Un sommeil pathologique pourrait également causer une dysrégulation de certains processus immunitaires. A l’opposé, il est possible que le rejet chronique entraîne des troubles du sommeil… davantage de données longitudinales et objectives (polygraphie ventilatoire) seraient nécessaires pour faire la lumière sur ces interactions.
Ces résultats devraient nous inciter à être plus vigilant vis-à-vis de la qualité de vie – et de sommeil – de nos patients après la greffe, et à penser à recourir à la polygraphie ventilatoire, bien que cet examen ne fasse pas partie du bilan systématique pré-transplantation ni du suivi dans la plupart des centres.
Kinan El Husseini,Inserm UMR 1152 – Physiopathologie et Epidémiologie des Maladies Respiratoires, Université Paris Cité, Site Bichat et Service de Pneumologie B Transplantation Pulmonaire, Hôpital Bichat APHP, Paris, France
D’après le poster de J.P. Singer, et al. Disturbed sleep is associated with worse patient-reported outcomes and chronic lung allograft dysfunction after lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2024 (session C93)
Après une transplantation pulmonaire, les patients sont suivis très régulièrement. Le VEMS est un biomarqueur primordial, utilisé pour surveiller la fonction du greffon. On définit notamment le meilleur VEMS post-greffe comme la moyenne des deux meilleures mesures depuis la transplantation, et le rejet chronique par une baisse pérenne de 20% par rapport à cette valeur, en l’absence de diagnostic différentiel. La réalité physiologique est beaucoup plus fine et des baisses plus discrètes et progressives du VEMS sont également associées à une surmortalité. Les données générées par les visites successives de suivi, de plus en plus multimodales et abondantes (clinique, fonctionnel, imagerie, tests biologiques), représentent une opportunité inédite pour améliorer notre compréhension de la trajectoire clinique de nos patients, mais aussi un challenge du fait de leur caractère hétérogène et pléthorique rendant leur analyse complexe.
James McMenimen (Washington University, Washington, Etats-Unis) a présenté les résultats d’une analyse rétrospective monocentrique portant sur une cohorte de 739 patients transplantés pulmonaires de 2010 à 2018 avec un suivi clinique de 5 ans post-transplantation, comprenant des mesures de VEMS à 1, 3, 6 et 12 mois puis annuellement. Les auteurs ont étudié l’évolution du VEMS (ratio VEMS/meilleur VEMS post-greffe) en utilisant un modèle statistique visant à identifier des sous-populations de patients selon leur trajectoire d’évolution après la greffe. La population de l’étude a été divisée en cohorte d’entraînement (70% de l’effectif) et de validation (30%). Le modèle le plus performant et pertinent a finalement permis d’individualiser 4 groupes selon leur trajectoire post-greffe, par ordre de fréquence : “stable” (66%), “déclin tardif” (15%), “pic tardif” (10%) et “déclin rapide” (9%), avec d’excellents paramètres d’ajustement dans la cohorte de validation.
L’impact de nombreux paramètres cliniques pré-transplantation et péri-opératoires a été ensuite évalué de façon multivariée, et les auteurs ont pu montrer qu’un ratio PaO2/FiO2 bas chez le donneur, un diagnostic préalable de pneumopathie infiltrante diffuse (PID) chez le receveur, ou la survenue d’une dysfonction primaire du greffon sévère étaient des facteurs de risque indépendants pour l’appartenance aux sous-groupes autres que le groupe “stable”. Le facteur le plus significatif pour l’appartenance au groupe “déclin rapide” était un diagnostic de PID (odds-ratio à 11.98 (1,41-101,55)).
Cette étude souligne l’intérêt de développer des approches d’analyse plus robustes pour mieux connaître les données dont nous disposons chez les patients transplantés. Cet effort méthodologique permettra d’en extraire des messages pertinents, d’enrichir notre pratique clinique et d’accélérer la génération d’hypothèses destinées à être validées par des études prospectives.
Kinan El Husseini,Inserm UMR 1152 – Physiopathologie et Epidémiologie des Maladies Respiratoires, Université Paris Cité, Site Bichat et Service de Pneumologie B Transplantation Pulmonaire, Hôpital Bichat APHP, Paris, France
D’après le poster de J.D. Mcmenimen, et al. Data driven lung function trajectories post-transplantion illuminate modifiable risk factors. Am J Respir Crit Care Med 2024. (session B47)
Le Lung Transplant Consortium (LTC) regroupe 19 centres de transplantation nord-américains (18 aux Etats-Unis, 1 à Toronto). Cette coalition récemment constituée, et chapeautée par le NHLBI (National Heart, Lung and Blood Institute, appartenant au National Institute of Health) a pour vocation de faciliter la réalisation de projets de recherche en transplantation pulmonaire par le biais de la constitution prospective de banques de données et d’échantillons alimentées par chaque centre. Cette architecture collaborative permet la mise en place de projets de recherche multicentriques et la création d’études ancillaires validées par un comité scientifique. Au cours de la session du Lung Transplant Consortium, plusieurs intervenants ont présenté les projets en cours de mise en place au sein de cette structure.
Megan Neely (Duke University, Philadelphie, Etats-Unis) a commencé par présenter l’étude PROMISE-Lung (Prospective Multicenter Research on Donor and Recipient Management Strategies to Improve Lung Transplant Outcomes). Cette étude, pilotée par son centre, a pour vocation d’inclure 2600 patients sur liste ou transplantés dans les 19 centres du LTC. Ces patients seront suivis prospectivement, avec à la fois des prélèvements sanguins et des imageries régulières, selon un protocole rigoureux. Les objectifs sont multiples : approfondir notre compréhension des facteurs associés à la survenue de rejet, mieux apprécier l’hétérogénéité des pratiques entre centres, et valider certains concepts émergents comme l’ALAD (Acute Lung Allograft Dysfunction, dénomination alternative du rejet aigu). La première inclusion devrait avoir lieu en juillet 2024, avec 2600 patients projetés à 3 ans.
Par la suite, Mulligan Michael (University of Washington, Washington, Etats-Unis) a présenté une étude translationnelle portant sur l’analyse des exosomes sériques chez les transplantés, ayant pour objectif de déterminer les phénotypes associés à la survenue d’une dysfonction primaire du greffon ou d’un ALAD, en s’appuyant sur des données préliminaires convaincantes chez des patients transplantés pour mucoviscidose.
Cette présentation a été l’occasion d’aborder la définition de l’ALAD, une entité récemment individualisée, dont les contours restent flous. Dans cette étude, l’ALAD est défini comme une nouvelle baisse du VEMS de plus de 10% par rapport au meilleur VEMS post-greffe, ou l’apparition d’une oxygénorequérance ou d’infiltrats pulmonaires, entre 7 jours et 1 an après la transplantation. Cette définition serait proche de celle établie par l’ISHLT (société internationale de transplantation cardio-pulmonaire) dans ses recommandations à paraître prochainement. Une dernière étude prévue au sein du LTC a été présentée succinctement par Gundheep Dhillon (Stanford University, Stanford, Etats-Unis), portant sur l’évaluation de la réponse vaccinale chez les patients transplantés pulmonaires.
Cette session a mis en lumière l’importance des efforts collaboratifs dans le développement de projets de recherche multicentrique de grande envergure, hautement nécessaires en transplantation pulmonaire.
Kinan El Husseini,Inserm UMR 1152 – Physiopathologie et Epidémiologie des Maladies Respiratoires, Université Paris Cité, Site Bichat et Service de Pneumologie B Transplantation Pulmonaire, Hôpital Bichat APHP, Paris, France
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