Raphaël Hindré, service d’explorations fonctionnelles, Hôpital Avicenne, Bobigny
Déjà positif sur le critère principal, l’essai de phase III FIBRONEER-IPF(NEJM, mai 2025) a livré de nouvelles analyses présentées au congrès de l’ERS.
Pour rappel, le nérandomilast, inhibiteur préférentiel de PDE4B à action antifibrosante et immunomodulatrice, réduit significativement le déclin de la CVF à 52 semaines (à 9 mg x2/j ou 18 mg x2/j), y compris chez les patients déjà traités par antifibrosants 1. En revanche, l’association avec la pirfénidone neutralise l’effet du 9 mg (interaction réduisant les doses plasmatiques du nérandomilast). Sur les critères secondaires (exacerbations, hospitalisations, décès), aucune différence significative n’a été observée vs placebo.
Réduction numérique non significative du risque d’initier une oxygénothérapie longue durée (OLD) sous nérandomilast
La mise sous OLD est un évènement majeur dans le suivi du patient FPI, limitant son autonomie et pouvant retentir sur son état psychologique. Au sein de la population FIBRONEER, 21% des patients étaient sous OLD à l’inclusion. Le traitement par nérandomilast a montré une tendance à réduire le risque d’initier une OLD, notamment avec le 9 mg x2/j (–33 %), surtout chez les patients naïfs d’antifibrosant. Le risque restait plus élevé en cas de DLCO < 50 %. De la même manière, le risque d’initier ou d’augmenter une oxygénothérapie était numériquement diminué sous nérandomilast vs placebo.
Pas de différence d’efficacité dans les analyses en sous-groupes sur le critère de jugement principal
La réduction du déclin de la fonction respiratoire ne diffère pas entre les hommes et les femmes, entre les plus ou moins de 65 ans, et que leur CVF soit > ou < à 70% de la valeur théorique.
En résumé : le nérandomilast confirme son efficacité sur la fonction respiratoire dans la FPI, avec des signaux encourageants sur l’oxygénothérapie
D’après lasession ID 108 du 28.09 Effect of nerandomilast in subgroups of patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) in the FIBRONEER-IPF trial (C. Valenzuela) Presensatation ID 1252 : Initiation of supplemental oxygen in the FIBRONEER-IPF trial of nerandomilast in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (M.S. Wijsenbeek)
Thomas Gille, service d’explorations fonctionnelles, Hôpital Avicenne, Bobigny
Deux études sur deux cohortes européennes ont été présentées au congrès de l’ERS 2025, montrant les modifications observées lors du passage des normes GLI-2012, adaptées à certaines origines ethniques et géographiques, aux normes GLI-Global de 2023 dites « neutres » pour les origines ethniques.
Le réseau de recherche de la Global Lung function Initiative (GLI) a édité en 2012 plusieurs jeux d’équations de référence pour la spirométrie, adaptés à différentes populations selon leurs origines ethniques (normes GLI-2012 dites “race-specific”) 1. Cependant, depuis quelques années et notamment sous l’impulsion de collègues nord-américain·es, l’utilisation de ces normes race-specific a été remise en cause, en raison du risque de renforcer les inégalités sociales de santé 2. Des nouvelles normes GLI-Global dites “race-neutral” ont donc été introduites en 2023, avec un jeu d’équations unique utilisable pour tou·tes les patient·es 3.
Deux travaux évaluant l’impact de la transition des normes GLI-2012 aux normes GLI-Global ont été rapportés dans une session de présentations orales.
Etude de l’équipe de Roermond (Pays-Bas) :
En préambule, rappelons que le passage de GLI-2012 à GLI-Global influence essentiellement les sujets d’ascendance afro-caribéenne, dont les volumes pulmonaires cibles à l’âge adulte sont en général plus petits à taille, âge et sexe comparables. Du fait du mélange des populations de référence dans les équations GLI-Global, l’évaluation des volumes lors du passage des normes GLI-2012 “Caucasian” à GLI-Global est plutôt censé aboutir à une amélioration des résultats exprimés en pourcentage de la théorique chez les sujets d’ascendance européenne, avec un élargissement des écart-types et donc une limite inférieure de la normale qui peut être un peu plus basse. Au contraire, chez les sujets d’ascendance afro-caribéenne, on s’attend à retrouver des volumes un peu diminués en pourcentage de la théorique avec les normes GLI-Global, par rapport aux normes GLI-2012 “Afro-American”.
Dans ce travail rétrospectif monocentrique, des collègues néerlandais ont repris les spirométries de 760 sujets (371 femmes d’âge médian 61 ans [52-70], et 389 hommes d’âge médian 65 ans [53-73]). Toutefois, la population étudiée comprenait 90 % de sujets d’ascendance européenne, et presque 60 % de spirométries considérées comme normales. Ainsi, de manière non surprenante, les investigateur·ices ont retrouvé une augmentation de +3 à +4 % de la CVF et du VEMS médians exprimés en pourcentage de la théorique.
Pour la grande majorité des sujets (n = 636 ; 83,6 % de la population étudiée), l’interprétation des résultats de la spirométrie n’était pas modifiée. Vingt-huit sujets (3,7 %) qui présentaient un pattern restrictif avec les normes GLI-2012 (CV inférieure à la limite inférieure de la normale et rapport de Tiffeneau normal) ont été reclassés comme ayant des EFR normales avec les normes GLI-Global. En revanche, alors que le rapport de Tiffeneau est peu modifié entre les différents jeux d’équations race-specific des normes GLI-2012, il est conceptuellement un peu plus inattendu de voir que 51 sujets (6,7 %) initialement considérés comme ayant une spirométrie normale ont été reclassés en TVO avec les normes GLI-Global ; et que 23 sujets (3 %) ont eu la trajectoire inverse. Notons qu’un récent travail sur une très grande cohorte nord-américaine avait également retrouvé une augmentation moyenne de +11 % de la prévalence des TVO lors du passage des normes GLI-2012 à GLI-Global, qui concernait aussi bien les sujets d’ascendance européenne, afro-caribéenne ou d’Amérique latine (mais les résultats étaient inverses pour les sujets d’ascendance asiatique) 4.
Etude de l’équipe de Manchester (Royaume-Uni) :
Dans ce travail, ce sont les spirométries de 5716 patient·es adultes qui ont été réanalysées. La population étudiée présentait une fonction pulmonaire plus altérée, avec moins de 20 % de spirométries considérées comme normales. Des analyses en sous-groupes ont été réalisées avec les 191 patient·es s’identifiant comme d’ascendance afro-caribéenne (3,3 % de la cohorte).
Le Z-score moyen du VEMS, correspondant à la déviation par rapport à la théorique moyenne (un Z-score à zéro correspondant à 100 % de la théorique), est passé de -1,04 à -0,74 (augmentation moyenne de +0,31 [-0,08 ; +0,71]) chez les sujets d’ascendance européenne lors du passage des normes GLI-2012 à GLI-Global. Au contraire, chez les sujets d’ascendance afro-caribéenne, le Z-score moyen du VEMS est passé de -0,66 à -1,23 (diminution moyenne de -0.53 [-0.93 ; -0.13]).
Dans le groupe de sujets d’ascendance européenne, le changement de normes aboutissait à +3,5 % de spirométries classées en TVO, et -4,6 % de spirométries classées en pattern restrictif. Lorsqu’un TVO était présent, 9,6 % des patient·es ont été reclassé·es d’une sévérité fonctionnelle moyenne à une sévérité légère. Dans le groupe de sujets d’ascendance afro-caribéenne, il a essentiellement été observé +10,9 % de pattern restrictif, et -1,2 % de TVO. En revanche, près de 25 % des TVO étaient reclassés de sévérité légère à sévérité moyenne.
En conclusion :
La transition des normes GLI-2012 vers les normes GLI-Global génère des modifications non négligeables de l’interprétation de la spirométrie par les clinicien·nes, y compris dans des populations très majoritairement d’ascendance européenne et à la fonction respiratoire peu altérée, comme dans l’étude néerlandaise. Les changements les plus importants sont observés chez les populations d’ascendance afro-caribéenne.
L’impact clinique et les implications pour les décisions thérapeutiques méritent d’être évalués plus en détail, notamment dans des contextes pathologiques particuliers et pour des sévérités fonctionnelles variées. En effet, par exemple, un travail international récemment publié dans l’ERJ Open Res a observé que l’expression de la CV selon les pourcentages ou les Z-scores des normes GLI-Global était étonnamment moins bien corrélée à la survie qu’avec les normes GLI-2012 chez des patient·es avec PID fibrosante s’identifiant comme étant d’ascendance non-européenne 5, 6
D’après les présentations OP 2223 « Impact of 2022 GLI race neutral reference values on spirometry diagnosed diseases » (Martijn Cuijpers) et OP 2224 « Reinterpreting pulmonary function tests: The clinical impact of shifting from race-specific to race-neutral reference equations » (Rhys Tudge)
Vincent Fallet, service de Pneumologie, hôpital Tenon, Paris
Les pneumopathies liées aux inhibiteurs de checkpoint et les pneumopathies post-radiothérapie présentent de nombreuses similitudes cliniques et radiologiques, rendant le diagnostic différentiel difficile. Une étude allemande a évalué l’intérêt du lavage broncho-alvéolaire pour les distinguer.
Avec la généralisation de l’immunothérapie adjuvante après radio-chimiothérapie dans les cancers pulmonaires localement avancés, la survenue de pneumopathies est une complication régulièrement rencontrée. Dans ce contexte, distinguer une toxicité immuno-induite (ICI-P) d’une pneumopathie post-radique (RP) est enjeu diagnostic majeur. C’est à cette question qu’a tenté de répondre une équipe allemande, en comparant les profils d’immunophénotypage du lavage broncho-alvéolaire dans les deux situations.
Dans cette analyse rétrospective, 55 patients ayant eu un LBA pour suspicion de ICI-P, tout cancer confondu ont été screenés (2022-2024). Parmi eux, 24 cas ont eu de diagnostic retenu de ICI-P. Un groupe contrôle était constitué de 11 cas de RP extraits d’archives (2010-2022).
Les immunothérapies étaient des anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, seuls ou en association.
Les résultats montrent :
une lymphocytose alvéolaire comparable entre les 2 groupes (49% vs 48%)
un rapport CD4/CD8 significativement plus bas dans les ICI-P (0,7 vs 2,8; p=0,037) ;
une expression de CD25 plus élevée dans les ICI-P (15,5% vs 2,5%; p<0,001).
L’immunophénotypage met ainsi en évidence une activation lymphocytaire spécifique des ICI-P, différente du profil observé dans les pneumopathies post radiques.
L’étude reste limitée par le faible effectif (24 et 11 patients), son caractère rétrospectif et l’hétérogénéité des traitements. Le recueil des données est incomplet (statut tabagique avec nombreuses données manquantes, ethnie non rapportée, co-médication non rapportée).
Le LBA reste indispensable dans le diagnostic des ICI-P et RP notamment pour éliminer des diagnostics différentiels infectieux. Il pourrait aussi être un outil d’aide au diagnostic différentiel entre pneumopathies immuno-induites et pneumopathies post radiques. À l’avenir, l’intégration de biomarqueurs issus du LBA (CD4/CD8, CD25) à des approches plus innovantes (transcriptomique et radiomique) pourrait affiner la prise en soin de ces complications.
D’après la communication D. Duesterhoeft – Comparison of BALF cellular pattern in immune checkpoint inhibitor-related pneumonitis versus radiation induced-pneumonitis (RP) – session Poster Precision medicine in lung cancer, novel therapies and toxicity management ERS 2025
Louise Bondeelle,service de Pneumologie, Hôpitaux universitaires de Genève, Suisse
Lors de cette session, les experts ont présenté les recommandations internationales actualisées sur la prise en charge de la tuberculose publiées en 2025. Le message central est la possibilité de raccourcir la durée des traitements, sur la base de données issues d’essais récents.
Pour la tuberculose sensible, la durée standard peut désormais passer de six à quatre mois dans certaines situations. Chez l’enfant de moins de 16 ans présentant une forme non sévère, comme l’a montré l’étude SHINE, quatre mois de traitement sont également suffisants.
La définition de la tuberculose ultra résistante (XDR) a également évolué. Elle repose sur la résistance à la Rifampicine, à une fluoroquinolone et à la Bédaquiline et/ou Linezolide, ce qui réduit le nombre de patients classés XDR tout en attirant l’attention sur les résistances aux molécules récentes. Plus de 20 nouvelles molécules sont en développement dans le programme Unite4TB, un consortium international de recherche et développement.
Développer un vaccin efficace contre la tuberculose reste un défi, en raison de la variabilité de la réponse immunitaire et de l’exposition à d’autres mycobactéries environnementales. Le seul vaccin actuellement disponible, le BCG, mis au point en 1921, protège efficacement les jeunes enfants contre les formes graves mais son efficacité est très variable contre la tuberculose pulmonaire de l’adulte. Ces limites expliquent l’intense recherche de vaccins alternatifs ou complémentaires. Actuellement 15 vaccins antituberculeux sont en développement clinique, dont plusieurs en phase 3, reposant sur différentes stratégies : souches vivantes atténuées ou inactivées, vaccins sous-unitaires protéiques, vecteurs viraux ou plateformes à ARNm. L’OMS estime qu’un nouveau vaccin pourrait être disponible d’ici 5 ans.
Christoph Lange a souligné que la mise en œuvre de ces stratégies se heurte encore à un obstacle majeur : la disponibilité des médicaments, en particulier la Rifapentine, absente dans plus de 85% des pays européens.
Ces recommandations marquent un tournant vers des traitements plus courts, entièrement oraux et mieux tolérés, mais leur succès dépendra de l’accès rapide et équitable aux molécules clés. Les.experts insistent sur la nécessité de s’inspirer du modèle en oncologie, où les mises à jour sont publiées en continu, afin de réduire le décalage entre l’innovation thérapeutique et son intégration effective dans la pratique clinique.
D’après lasession 5B Mardi 10h – Guidelines session Tuberculosis Updates on the Treatment of Drug-Susceptible and Drug-Resistant Tuberculosis: An Official ATS/CDC/ERS/IDSA Clinical Practice Guideline. Jussi J. Saukkonen et al. 2025 AJRCCMUnite4TB : https://www.unite4tb.org/ Lai, R. et al. Key advances in vaccine development for tuberculosis—success and challenges. npj Vaccines 8, 158 (2023). https://doi.org/10.1038/s41541-023-00750-7
Camille Rolland-Debord,service de Pneumologie, CHU Clermont-Ferrand
L’étude BURAN a évalué, grâce à l’imagerie respiratoire fonctionnelle, l’impact du benralizumab sur la structure et la fonction bronchiques chez des adultes atteints d’asthme sévère éosinophilique. Le traitement s’accompagne d’une réduction de la charge muqueuse, particulièrement chez les patients présentant un encombrement initial important.
Quid du benralizumab sur la morphologie bronchique ? L’inflammation à éosinophiles contribue aux remaniements des voies respiratoires en favorisant une hypersécrétion de mucus, une augmentation de sa viscosité et la formation de bouchons muqueux. Ces phénomènes accentuent la sévérité de la maladie et alourdissent la charge symptomatique. Le benralizumab, anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l’IL5, a déjà démontré son efficacité clinique. En revanche, son effet sur la morphologie bronchique restait à préciser.
Essai BURAN L’étude BURAN, essai multicentrique conduit dans 6 pays, a inclus 39 adultes atteints d’asthme sévère éosinophilique insuffisamment contrôlé par une association de CSI forte dose et de bêta2-agonistes de longue durée d’action. L’âge moyen des patients était de 54,5 ans, 59 % étaient des femmes et le taux moyen d’éosinophiles sanguins atteignait 656/mm3. L’évaluation principale, réalisée à la semaine 13 après initiation du benralizumab, reposait sur des scanners analysés par imagerie respiratoire fonctionnelle (FRI).
Résultats Les résultats montrent une diminution significative du volume total de mucus de 0,13 millilitre entre l’inclusion et la semaine 13. Cette réduction atteignait 0,18 millilitre chez les 27 patients présentant au départ au moins 4 bouchons muqueux, alors qu’elle n’était pas significative chez les 12 patients ayant moins de 4 bouchons.
Les scores de bouchons muqueux ont également diminué de manière significative, avec une baisse moyenne de 11 points et une réduction atteignant 15,7 points dans le groupe le plus obstrué initialement.
Aucune variation statistiquement significative n’a été observée sur le piégeage gazeux, le volume des parois bronchiques, les volumes pulmonaires ou le volume spécifique des voies aériennes.
Les variations du volume de mucus, des scores de bouchons, de l’air trappé et de la capacité résiduelle fonctionnelle étaient significativement négativement corrélées à l’évolution du VEMS (r=-0,5,r=-0,6 r=-0,48 r=-0,53) et de la CVF avant bronchodilatateur (r=-0,4, r=-0,42, r=0,46, r=-0,5). À l’inverse, les variations de la capacité pulmonaire totale étaient positivement corrélées à celles du VEMS (r=0,42) et de la CVF (r=0,36).
Conclusion L’étude BURAN montre que le benralizumab induit une réduction de la charge muqueuse bronchique et des bouchons muqueux, particulièrement marquée chez les patients avec bouchons muqueux à l’inclusion. L’imagerie fonctionnelle apparaît ainsi comme un outil pertinent pour documenter ces effets et mieux comprendre l’impact des biothérapies sur la physiopathologie de l’asthme sévère.
D’après le posterChanges in airway structure/function with benralizumab treatment of severe eosinophilic asthma (SEA) observed with Functional Respiratory Imaging (FRI) Carstens D, DeBacker W, Rhodes K, Muchmore P, Lavon B.R, et al. ;Poster session (PS-18) Clinical insights into mechanisms defining airways disease pathogenesis and responsiveness to therapeutics
Marianne Riou, service de Pneumologie, hôpitaux universitaires de Strasbourg
Il s’agit d’une étude de phase 2b randomisée (2:1), contrôlée, en double aveugle, évaluant l’efficacité et la tolérance à 16 semaines du tréprostinil palmitil en poudre pour inhalation (TPIP) dans l’HTAP. Contrairement au tréprostinil classique, cette formulation a été conçue pour une diffusion pulmonaire soutenue, réduisant ainsi la fréquence des administrations.
Le TPIP a permis une amélioration hémodynamique significative
Au total, 102 patients avec HTAP idiopathique (70%), héritable (4 à 6%), associée à une connectivite (21%) ou à une cardiopathie congénitale opérée (1 à 3%) ont été inclus, répartis en 2 bras : TPIP 80-640 μg en une prise quotidienne (n=69) versus placebo (n=33). L’âge moyen était de 46-48 ans, environ 80% de femmes, majoritairement en classe fonctionnelle NYHA II (65%) et 77 à 87% recevaient une bithérapie spécifique. Les données du cathétérisme cardiaque droit initial retrouvaient une PAP moyenne à 50 mmHg environ, un débit cardiaque à 4,6 l/min et des résistances vasculaires pulmonaires (RVP) à 10-11 UW.
75,4% des patients du bras traité ont atteint la dose maximale quotidienne de TPIP (640 µg).
Le critère de jugement principal (évolution des RVP) est revenu positif avec une diminution de 35% des RVP à 16 semaines dans le bras traité (cathétérisme cardiaque droit réalisé environ 24 heures après la dernière prise ; p<0,001) liée à la fois à une diminution de la PAP moyenne et à une augmentation du débit cardiaque. Par ailleurs, les patients traités présentaient un gain de 35,5 mètres au test de marche de 6 minutes (p=0,003) et une diminution de 60% du NT-proBNP (p<0,001) par rapport au groupe placebo.
La tolérance du TPIP était satisfaisante, avec comme principaux effets secondaires une toux (40,6%) et des céphalées (31,9%), rarement responsables d’un arrêt du traitement (10,1% d’arrêt prématuré toute cause confondue dans le groupe traité).
Perspectives : deux études de phase 3 à venir
Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives concernant l’utilisation du TPIP en traitement de l’HTAP. Deux études de phase 3 vont prochainement débuter : l’une dans l’HTAP et l’autre dans l’hypertension pulmonaire pré-capillaire sévère associée à une pathologie interstitielle diffuse (étude PALM-ILD, NCT07179380).
D’après la session ID 436. Presentation ID 5341. Ekkehard Grünig, Late Breaking Abstract – A randomized, double-blind, placebo-controlled study of treprostinil palmitil inhalation powder (TPIP) in patients with pulmonary arterial hypertension (PAH) – NCT05147805
Simon Valentin,département de Pneumologie, CHRU de Nancy
Zoom sur la réussite française de cette rentrée 2025 : les résultats de l’étude FONCE-HTAP.
Faut-il proposer une réadaptation à l’exercice à nos patients atteints d’HTAP ? Les avis sont souvent partagés sur cette question. L’étude académique FONCE-HTAP (financée par le PHRC), dont l’objectif était d’évaluer l’efficacité et la tolérance à long terme d’un programme de réadaptation à l’exercice d’une durée de trois mois chez des patients atteints d’HTAP, permet d’apporter des éléments de réponse avec un excellent niveau de preuve.
Cette étude randomisée contrôlée multicentrique française a inclus des patients prévalents, atteints d’HTAP « stabilisée », dans 9 centres du réseau français. L’originalité de cette étude repose sur sa randomisation selon le design de Zelen (dites « à double consentement »), permettant de construire un bras contrôle aveugle de l’intervention thérapeutique. En pratique, les patients inclus signaient un premier consentement pour participer à une étude de cohorte, sur 12 mois, avec un suivi respiratoire rapproché puis les patients étaient randomisés à leur insu en deux bras (groupe réadaptation et groupe contrôle) sans qu’aucune mention de réadaptation n’ait été apportée initialement. Les patients randomisés dans le bras « réadaptation » devaient donner un deuxième consentement pour recevoir l’intervention. Le critère de jugement principal était le temps d’endurance à 75 % de la charge maximale, mesuré lors d’une épreuve d’effort à douze mois (soit 9 mois après la fin du programme de réadaptation).
Quarante-neuf patients ont été inclus et 47 randomisés dans l’étude : 26 dans le bras contrôle et 21 dans le bras réadaptation (parmi lesquels un patient a refusé de participer à la réadaptation). Leur âge moyen était de 54 ± 7 ans, dont 27 femmes (55,1 %). La majorité des patients étaient atteints d’HTAP idiopathique (n=35, 71,4 %) avec une hémodynamique pulmonaire « stabilisée » : PAPm moyenne à 37 ± 1 mm Hg avec un index cardiaque moyen à 3,0 L/min/m2. A l’inclusion, le temps médian d’endurance était de 6,0 minutes (3,4 – 10,2) dans le groupe réadaptation et de 5,8 minutes (4,9 – 10,9) dans le groupe contrôle. A 12 mois, il augmentait à 7,4 minutes (5,0 – 21,3) avec la réadaptation, contre 4,6 minutes (3,5 – 9,9) dans le groupe contrôle p=0,047). Les patients du groupe réadaptation avaient tendance à être plus fréquemment à faible risque de mortalité à un an à l’issue de l’étude (n=20, 95,2 %) par rapport au groupe contrôle (n=15, 71,4%). L’aggravation clinique (i.e., progression de l’HTAP ou transplantation ou admission non programmée pour HTAP ou décès) était notée chez un patient dans le groupe réadaptation (4,8 %) versus 7 patients dans le groupe contrôle (28,0 %), RR=0,17 (0,02 – 1,27). Enfin, la tolérance du programme de réadaptation était excellente, sans aggravation clinique observée ni décès. Les données hémodynamiques pulmonaires et de test de marche de six minutes n’étaient pas différentes entre les deux groupes.
Cette étude multicentrique prospective, incluant un design permettant de se protéger du biais de déception, montre un effet positif sur le temps d’endurance mesuré à 12 mois, d’un programme de réadaptation à l’exercice d’une durée de trois mois, chez des patients prévalents atteints d’HTAP, avec des données rassurantes sur la tolérance d’un tel programme. Les patients du groupe réadaptation avaient tendance à présenter moins d’aggravation clinique de leur HTAP.
D’aprèsla session Poster PS-38 : Pulmonary arterial hypertension: risk assessment and impact of current and newly developed treatments. Laurent Bertoletti (France)
Marianne Riou, service de Pneumologie, hôpitaux universitaires de Strasbourg
Les résultats de l’étude de phase 3 HYPERION ont été présentés mardi matin lors d’une session « Clinical trials : ALERT 3 » et rendus public dans la foulée sur le site du NEJM.
Il s’agit de la 3ème étude de phase 3 montrant un bénéfice du Sotatercept dans l’HTAP, après les études STELLAR et ZENITH, cette fois-ci chez des patients incidents, avec diagnostic de l’HTAP depuis moins d’un an, en classe fonctionnelle NYHA II-III et avec un score de risque REVEAL Lite 2 ≥ 6 ou un score de risque COMPERA 2.0 ≥ 2 (risque au moins intermédiaire faible). Les patients ont été randomisés en 2 bras : sotatercept (0,3 mg/kg puis 0,7 mg/kg SC toutes les 3 semaines) versus placebo, en complément du traitement habituel de l’HTAP (bi- ou trithérapie spécifique, stable depuis au moins 90 jours avant l’inclusion).
Le critère d’évaluation principal était un critère composite d’aggravation clinique incluant les décès toutes causes confondues, les hospitalisations ≥ 24 heures pour aggravation de l’HTAP, la nécessité d’une septostomie atriale ou d’une transplantation pulmonaire, ou la détérioration du test de marche de 6 minutes associée à une aggravation de la dyspnée et/ou à des symptômes ou signes d’insuffisance cardiaque droite et/ou la nécessité d’ajouter un traitement de l’HTAP. Compte tenu des résultats positifs de l’étude ZENITH et de l’ensemble des données disponibles concernant le sotatercept, il a été décidé par le comité directeur et le sponsor d’arrêter l’étude HYPERION plus précocement que prévu.
Au total, 320 patients ont été inclus (160 dans chaque bras), majoritairement des femmes (70 à 75%) avec HTAP idiopathique (54 à 64%) mais aussi avec HTAP associée à une connectivite (24 à 36%). Les patients étaient plus âgés que dans les autres études précédemment publiées (âge moyen 55-57 ans) et présentaient, pour la majorité, au moins une comorbidité (dans environ 65 à 70% des cas) dont 41 à 45% d’hypertension artérielle, 30 à 32% d’obésité et 21 à 23% de diabète. 72% des patients étaient traités par bithérapie spécifique de l’HTAP et 64% étaient à risque intermédiaire faible à l’inclusion.
Le critère de jugement principal est revenu positif, avec une diminution de 76% du risque d’aggravation clinique dans le bras Sotatercept (HR 0,24, p<0,0001) avec un effet observé dès la 3ème injection. Le bénéfice était retrouvé quel que soit le type d’HTAP ou le niveau de risque initial, y compris intermédiaire faible.
Concernant les critères de jugement secondaires, seuls les deux premiers sont revenus positifs à savoir : 1/ un critère composite incluant une amélioration du test de marche de 6 minutes d’au moins 30 mètres, une diminution du NT-proBNP d’au moins 30% ou < 300 pg/ml et un passage en classe fonctionnelle NYHA I ou II et 2/ une diminution du score REVEAL lite 2 ≤ 5.
La tolérance du Sotatercept était conforme aux études précédentes, avec en premier lieu des événements hémorragiques (41%), pour la majorité non sévères.
Ainsi, ces données soutiennent la possibilité d’un recours plus précoce au Sotatercept dans l’algorithme de prise en charge de l’HTAP y compris chez des patients moins sévères à risque intermédiaire faible.
D’après la session ID 436 ; Présentation ID5340 : Vallerie McLaughin, CT Abstract – Efficacy and safety of sotatercept in patients with newly diagnosed pulmonary arterial hypertension at intermediate-to-high risk of mortality: Results from Phase 3 HYPERION studyArticle disponible :https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2508170?query=featured_home
Marina Gueçamburu, service des Maladies Respiratoires et des épreuves fonctionnelles respiratoires CHU Bordeaux
Peu de données existent à ce jour concernant l’efficacité des biothérapies chez les patients habituellement exclus des essais cliniques c’est-à-dire les patients asthmatiques tabagiques actifs ou les patients présentant à la fois un asthme et une BPCO. Cette année à l’ERS, 3 études en vie réelle ont été présentées.
Un premier travail français, l’étude BENEFIT, a évalué les patients atteints d’asthme sévère, avec ou sans BPCO associée, traités par benralizumab depuis au moins 12 mois, à partir des données du Système National des Données de Santé (SNDS). Parmi les 10 224 patients ayant initié un traitement entre 2019 et 2023, 4 997 reçu du benralizumab pendant plus de 12 mois, dont 859 présentaient une BPCO associée. Ces derniers étaient plus souvent des hommes (52 % vs 42,7 %), plus âgés à l’initiation du traitement (66,5 ans vs 60,5 ans en moyenne) et présentaient davantage de comorbidités cardiovasculaires (64,1 % vs 36 %).
Le benralizumab a permis une diminution significative des exacerbations annuelles dans les deux groupes (incident rate ratio (IRR) 0,73 ; intervalle de confiance 95% (IC95%) 0,72-0,75, p<0,0001 dans le groupe asthme sévère et IRR 0,84 ; IC95% 0,81-0,88 ; p<0,0001 dans le groupe asthme associé à une BPCO). De même, une réduction significative des doses cumulées de corticoïdes oraux a été observée, aussi bien chez les patients asthmatiques sévère isolés (-1023mg en moyenne) que chez ceux ayant une BPCO associée (-1087,4 mg en moyenne). De plus, la consommation globale de soins (traitements, passage aux urgences, hospitalisations pour asthme) était diminuée dans les deux populations. Une limite importante de l’étude réside toutefois dans l’absence de données concernant le tabagisme, la fonction respiratoire et les caractéristiques détaillées des patients atteints de BPCO.
Ensuite, Sammy Adam Ameri (Danemark) a présenté une étude similaire menée sur le registre des patients atteints d’asthme sévère au Danemark (DSAR). Parmi les 390 patients, 93 avaient des caractéristiques compatibles avec une BPCO à savoir un rapport volume expiré maximal en 1 seconde (VEMS)/ capacité vitale forcée (CVF) inférieur à 70%, un âge supérieur à 40 ans et un tabagisme actif ou sevré à plus de 10 paquets années. Les patients présentant une BPCO associée étaient significativement plus âgés (61 vs 58 ans), plus fréquemment des hommes (68% vs 57%), recevaient davantage une triple thérapie inhalée (72 % vs 57 %) et avaient moins fréquemment des éosinophiles sanguins supérieurs à 300/µL (25 % vs 40 %).
Les résultats ont montré une réduction annuelle significative des exacerbations sous dupilumab (0,41 vs 2,39 dans le groupe asthme sévère seul et 0,82 vs 2,2 dans le groupe asthme + BPCO), de manière comparable entre les deux populations (p = 0,10). De même, une diminution des doses de corticoïdes oraux et une amélioration des symptômes évalués par le score ACQ‑6 ont été observées dans les deux groupes. En revanche, le taux de réponse complète, défini par l’absence d’exacerbation et de corticothérapie orale, était significativement plus élevé chez les patients asthmatiques sévères isolés par rapport à ceux présentant un asthme associé à une BPCO (71,9 % vs 51,2 %, p = 0,0005).
Enfin, David Echaverria (Espagne) a comparé l’efficacité du mépolizumab et du dupilumab chez des patients asthmatiques sévères associé ou non à une BPCO dans une étude monocentrique, rétrospective (142 patients sous mépolizumab et 70 sous dupilumab). La réponse aux biothérapies était évaluée selon l’échelle EXACTO (incluant les exacerbations, le score ACT, la consommation de corticoïdes oraux, le VEMS) et la rémission clinique selon le consensus SEPAR-REMAS (ACT≥20, absence de traitement de secours, absence d’exacerbation et de corticoïdes oraux, VEMS≥80%, sur une durée supérieure à 12 mois).
Parmi les patients inclus, 20 avaient un asthme associé à une BPCO, 10 étaient traités par mépolizumab et 10 par dupilumab. Les patients avec un asthme et une BPCO étaient plus fréquemment des hommes (90% vs 36%, p<0,001), avaient une fonction respiratoire plus altéré (VEMS à 55,9% vs 70,6%, p<0,03) et un taux de réponse au traitement plus faible (14,2% vs 60%, p<0,03). Dans le groupe dupilumab, ils présentaient également plus de reflux gastro œsophagien (46% vs 16%, p<0,04), sans différence significative sur la fonction respiratoire, la réponse au traitement et le taux de rémission clinique. Une des limite majeure de ce travail était le manque de détail concernant les traitements associés aux biothérapies, le tabagisme et les exacerbations.
Ainsi, bien que ces trois études présentent plusieurs biais, elles soulignent l’importance des données de vie réelle et suggèrent un bénéfice potentiel du dupilumab, du mépolizumab et du benralizumab chez une population généralement exclue des essais cliniques : les patients présentant à la fois un asthme et une BPCO.
D’après French claims database study in patients with severe asthma w/wo COPD using benralizuma: BENEFIT study Efficacy of Dupilumab in Patients with Severe Asthma and Co-existing COPD Effectiveness of treatment with mepolizumab and dupilumab in patients with asthma-COPD overlap (ACO) compared to patients with severe uncontrolled asthma (SUA) without COPD.
Dorian Hassoun,service des explorations fonctionnelles, CHU de Nantes
Le benralizumab est un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l’IL-5, indiqué en France pour la prise en charge de l’asthme sévère éosinophilique. Il a fait la preuve de son efficacité sur la réduction des exacerbations sévères ainsi que sur le sevrage cortisonique. Cette année, nous avons eu des informations supplémentaires concernant les effets au long cours du Benralizumab chez les patients asthmatiques sévères.
Le Benralizumab améliore significativement, au long cours (2 ans) et en vie réelle, le contrôle de l’asthme.
Le benralizumab a fait la preuve de son efficacité sur la réduction des exacerbations sévères ainsi que sur le sevrage cortisonique 1,2,3 . XALOC-2 est une étude internationale (Allemagne, Belgique, Canada et Suisse) prospective en ouvert dont l’objectif principal était de déterminer chez les patients asthmatiques sévères traités les effets en vie réelle du benralizumab sur le contrôle de l’asthme et l’obtention de la rémission. Un total de 534 patients a été inclus dans l’étude. Les données de 152 d’entre eux ont été analysées concernant l’obtention à la 112e semaine de la rémission clinique à 3 critères (3-CR) définie ici par l’absence d’exacerbation sous traitement, l’absence de recours à la corticothérapie orale et un asthme contrôlé avec un score ACQ-6 <1,5. Ces mêmes critères ont été évalués avec un seuil plus strict d’ACQ-6 ≤ 0,75.
A la 112e semaine, 41 % des 152 patients sous benralizumab respectaient les critères 3-CR contre 42 % des 267 patients dont les données étaient disponibles à la 56e semaine. Ces proportions tombaient à 25 % à 56 semaines et 25 % à 112 semaines en utilisant la définition 3-CR avec ACQ-6 ≤ 0,75. Parmi ces 152 patients, 29 patients ayant reçu préalablement une autre biothérapie (absence de détails sur lesquelles) étaient identifiés. La proportion de patients atteignant les critères 3-CR (ACQ-6 < 1,5) était plus faible à 112 semaines dans cette sous-population en comparaison avec les 123 patients naïfs de biothérapie : 24,1 % vs 44,7 %.
Concernant le contrôle de l’asthme, le score médian de l’ACQ-6 était de 3,0 (IC95 2,2-3,8) à l’inclusion (n=516), diminuant à 1,2 (IC95 0,6-2,3) à la 56e semaine (n=363) et restant stable à 1,2 (0,5-2,2) à la 112e semaine (n=209). Une proportion importante de patients, 78,7 % à 56 semaines et 79 % à 112 semaines présentait une amélioration cliniquement significative de l’ACQ (MCID ≥ – 0,5) en comparaison avec l’inclusion. Enfin, à l’aide d’un modèle mixte linéaire à mesures répétées, les auteurs ont pu estimer les différentes trajectoires du score de l’ACQ-6 au cours du temps malgré les données manquantes. Ainsi, il a été observé que l’amélioration du score ACQ concernait la majorité des sous-groupes définis à l’inclusion (naïf ou non de biothérapie, exacerbation fréquente, corticothérapie orale d’entretien, rhinite chronique avec polypose nasosinusienne, FENO élevée, obésité) à l’exception des patients présentant une éosinophilie < 300/µL.
Comment prédire le maintien de la rémission au long cours chez les patients traités par Benralizumab ?
Les résultats d’une analyse post-hoc menée sur les essais SIROCCO, CALIMA et BORA nous ont été présentés concernant le maintien de la rémission au long cours 4 , 5. Les patients inclus dans cette analyse étaient ceux présentant un asthme sévère éosinophilique qui n’avait pas de corticothérapie orale au long cours. La rémission clinique des patients inclus dans SIROCCO et CALIMA a été évaluée toutes les 4 semaines pendant 48 à 56 semaines avant d’être inclus dans l’étude d’extension BORA et d’être réévaluée après 56 semaines supplémentaire. La rémission clinique était dans cette analyse définie par l’association d’un ACQ-6 < 1.5, l’absence d’exacerbation et l’absence de recours à la corticothérapie orale.
Un total de 636 patients provenant des études SIROCCO et CALIMA ayant été inclus secondairement dans BORA a été évalué concernant l’obtention de la rémission au cours du suivi. Parmi ceux-ci, 148 patients n’avaient jamais atteint les critères de rémission, 237 patients avaient moins de 3 visites où la rémission clinique était objectivée et 251 patients avaient au moins 3 visites où la rémission clinique était atteinte.
Dans l’étude d’extension BORA, 170 patients ayant participé aux études SIROCCO ou CALIMA répondaient aux critères de rémission clinique au terme des 56 semaines de l’étude d’extension. Parmi ces patients, 72.9 % avaient déjà répondu à ces critères sur au moins 3 visites réalisées durant l’année précédente (SIROCCO/CALIMA). Ces patients avaient significativement plus d’éosinophiles à l’inclusion initiale (SIROCCO/CALIMA) et une plus grande probabilité d’avoir un VEMS ≥ 65% de la valeur prédite.
Ces éléments suggèrent que la persistance de la rémission durant la première année de traitement est associée à une poursuite de la rémission durant la seconde année de traitement. Des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer la validité de cette hypothèse en condition de vie réelle et rechercher d’autres facteurs prédictifs.
D’après le poster : Biologics for asthma and allergic rhinitis: novel trial data Predicting long-term remission with benralizumab in severe eosinophilic asthma (SEA): Post-hoc analysis of SIROCCO, CALIMA, BORA Session poster : Remission/stability in airway diseases: how to achieve and what is next? Asthma control and clinical remission in severe eosinophilic asthma (SEA) after 2 years of benralizumab treatment: prospective real-world data from XALOC-2
