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Même si l’inflammation de type 2 prédomine dans l’asthme, d’autres types d’inflammation, regroupés sous l’appellation « inflammation de type non-2 » – telles que l’inflammation neutrophilique (de type 1) ou celle liée aux mécanismes auto-immuns – ont été décrits et peuvent sous-tendre certaines formes d’asthme. Longtemps considérés comme mutuellement exclusifs, ces différents endotypes inflammatoires peuvent coexister chez un même patient. Un symposium spécifiquement dédié à ce sujet s’est tenu lors du Congrès de l’ATS ce mardi 20 mai 2025.

Annette Hastie (Winston-Salem, Etats-Unis) et Mario Castro (Kansas, Etats-Unis) estiment que la coexistence d’une inflammation éosinophilique (de type 2) et d’une inflammation neutrophilique (de type 1) constitue un phénotype particulier d’asthme, associé à une sévérité accrue et à une dégradation plus rapide de la fonction respiratoire. En effet, les patients présentant une élévation concomitante des éosinophiles et des neutrophiles dans les voies respiratoires tendent à développer une hyperréactivité bronchique plus marquée, des exacerbations plus fréquentes et un déclin plus rapide de leur fonction respiratoire. Ces auteurs soulignent que l’interaction entre les voies T2, traditionnellement impliquées dans l’asthme allergique via des médiateurs tels que l’IL‑4, l’IL‑5 et l’IL‑13, et les voies T1, associées à une réponse inflammatoire neutrophilique, médiée par l’IFN‑γ, ne se contente pas d’agir de manière additive. Au contraire, la synergie entre ces deux types d’inflammation pourrait engendrer des altérations plus complexes et plus importantes de la fonction respiratoire. Ce constat souligne la nécessité de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant simultanément plusieurs voies inflammatoires.

Manali Mukherjee (Hamilton, Canada) a exploré l’impact de l’auto-immunité sur l’asthme, démontrant que l’inflammation auto-immune peut coexister avec l’inflammation de type 2, réduisant ainsi les traitements classiques. Cette interaction pourrait expliquer pourquoi certains patients répondent mal aux thérapies ciblant exclusivement l’inflammation de type 2. Face à cette complexité, des approches alternatives sont envisagées, notamment l’utilisation de traitements immunosuppresseurs qui ont montré des résultats prometteurs chez certains patients. Toutefois, ces traitements nécessitent encore des études approfondies pour mieux évaluer leur efficacité et leurs effets secondaires.

Max Siebold (Denver, Etats Unis) rappelle que les réponses immunitaires de type 1, souvent déclenchées par des infections virales, peuvent influencer la réponse aux corticostéroïdes dans l’asthme. La présence simultanée d’une inflammation T2 (allergique/éosinophilique) et d’une inflammation T1 (induite par les virus) complique les stratégies thérapeutiques, rendant les traitements classiques, tels que la corticothérapie, moins efficaces.

Enfin Marc Gauthier (Pittsburgh, Etats-Unis) met en lumière les différences entre l’inflammation T2 et l’inflammation T1, cette dernière étant largement médiée par l’IFN‑γ et d’autres signaux issus des lymphocytes T. Alors que l’inflammation T2 favorise les réactions allergiques classiques conduisant à une bronchoconstriction et à une hyperréactivité bronchique (et est généralement sensible aux corticostéroïdes), l’inflammation T1 semble impliquée dans la cortico-résistance et le remodelage bronchique. En résumé, les intervenants ont souligné la possibilité de coexistence et d’interaction entre les réponses inflammatoires T1 et T2 dans l’asthme sévère, créant ainsi un endotype plus complexe de la maladie. Ce constat suggère qu’un ciblage exclusif de l’inflammation T2 pourrait s’avérer insuffisant. L’identification des patients susceptibles de bénéficier de traitements ciblant simultanément les différentes voies inflammatoires représente probablement l’un des prochains défis thérapeutiques majeurs dans l’asthme.

Anh Tuan Dinh-Xuan, Service de Physiologie-Explorations Fonctionnelles, Hôpital Cochin, 27, rue du faubourg Saint-Jacques, 75014 Paris

D’après la session C86 « How novel inflammatory interactions in asthma contribute to disease and severity »

Les données de registres complètent souvent utilement les résultats d’essais cliniques puisqu’elles permettent d’analyser des données de vie réelle sur de très grands effectifs. Ceci est particulièrement vrai dans l’asthme sévère. Des résultats intéressants ont été présentés vis-à-vis de l’impact de l’initiation d’une biothérapie sur les effets secondaires liés aux corticoïdes oraux

L’un des objectifs de l’initiation d’une biothérapie dans l’asthme sévère est d’aboutir à une réduction voire, idéalement, à un sevrage en corticoïdes oraux puisque l’on connaît bien les effets secondaires très délétères des corticoïdes administrés au long cours. A partir des données provenant de deux registres, l’International Severe Asthma Registry regroupant 16 pays et l’Optimum Patient Care Research Database concernant uniquement le Royaume-Uni, les auteurs ont comparé l’existence d’un grand nombre d’effets indésirables classiquement associés aux corticoïdes oraux (cataracte, glaucome, diabète, ostéoporose…) entre 5 633 patients ayant initié une biothérapie et 36 845 patients asthmatiques sévères sans biothérapie.

Globalement, le risque de développer un effet indésirable était significativement plus faible chez les patients ayant débuté une biothérapie (HR=0,82 [0,72-0,93]; p=0,002). Cette réduction de risque était surtout liée à un moindre risque de diabète (HR=0,62 [0,45-0,87] ; p=0,006), d’événements cardiovasculaires (HR=0,65 [0,44-0,97] ; p=0,034) et d’anxiété/dépression (HR=0,68 [0,55-0,85] ; p=0,001). De manière plus surprenante, il n’a pas été détecté de différence de risque pour l’ostéoporose, l’apnée du sommeil, le glaucome, la cataracte ou la pneumonie.

Cette analyse comportant un très grand nombre de patients est la première à montrer que les asthmatiques sévères chez qui l’on débute une biothérapie ont un moindre risque de développer un effet indésirable classiquement associé aux corticoïdes oraux, et en particulier le diabète, par rapport à ceux qui n’ont pas de biothérapie. De quoi alimenter le débat sur le coût élevé lié à ces traitements innovants, à bien mettre en balance avec les économies réalisées par la réduction de nombreux événements ultérieurs.

François-Xavier Blanc, Université de Nantes ; CHU de Nantes, l’institut du thorax, Hôpital G. et R. Laennec, Service de Pneumologie ; INSERM UMR 1087, CNRS UMR 6291, Nantes

D’après Price D.B. et al. Impact of biologic initiation on new-onset of corticosteroid-related adverse effects in patients with severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A5552 (session C33).

L’absence de recours aux corticostéroïdes est un critère clé de la rémission clinique de l’asthme attendue sous biothérapie. Jusqu’à aujourd’hui, la capacité du tezepelumab à diminuer le recours aux corticoïdes oraux restait incertaine car l’étude SOURCE (randomisée, en double aveugle contre placebo) n’avait pas atteint son critère de jugement principal ¹. Néanmoins, des analyses en sous-groupes suggéraient qu’il pourrait exister un phénotype répondeur associé à un taux d’éosinophiles sanguins supérieur ou égal à 150/mm³.

Les résultats de l’étude WAYFINDER, présentés ce matin par David J Jackson (Londres – Royaume-Uni) apportent des éléments additionnels.

WAYFINDER est une étude de phase 3b, en ouvert à bras unique évaluant, à nouveau, la capacité du tezepelumab (par voie sous cutanée à une posologie de 210 mg toutes les 4 semaines) à diminuer le recours aux corticoïdes oraux. Deux co-critères de jugement principaux étaient évalués aux semaines 28 et 52 :

-la proportion de participants ayant pu, sans perte de contrôle, réduire leur dose quotidienne à 5mg ou moins

-la proportion de patients qui, dans les mêmes conditions de contrôle des symptômes et sous couvert d’une fonction surrénalienne préservée étaient sevrés de corticoïdes oraux.

Les patients asthmatiques sévères étaient éligibles à intégrer l’étude s’ils étaient traités par une association ICS/LABA à forte dose depuis plus de 6 mois et un traitement par corticoïdes oraux à une dose comprise entre 5 et 40mg de prednisone ou équivalent depuis plus de 3 mois. Ils devaient avoir présenté au moins une exacerbation dans l’année précédant leur inclusion.

298 patients ont été inclus (soit deux fois plus que dans l’étude SOURCE). Ils ont en moyenne 54 ans (+/- 12 ans), sont majoritairement des femmes (69%), de profil exacerbateur (1,8 +/- 1,5 au cours des 12 derniers mois) et reçoivent en moyenne 10,8 mg d’équivalent prednisone par jour. Majoritairement, ils correspondent au phénotype précédemment identifié comme « répondeur » : 344 éosinophiles/mm³ en moyenne (dont 71,1 %≥ ³ 150/mm³); FeNO moyenne de 39,4 ppb en moyenne (dont 55%≥ ³ 25ppb). 59% sont décrit comme atopiques sur la base d’IgE spécifiques positives en immunofluorescence. Leur score ACQ-6 est de 2,64 (+/- 0,94).

A l’exception d’une éosinophilie supérieure et d’une atopie plus fréquente, ces caractéristiques sont proches de celles retrouvées dans la population incluse dans l’étude SOURCE (cf table 1 ci-dessous).

Au sein de cette population, près de 90% des patients ont pu atteindre une dose journalière ≤ 5mg dont 89% dès la semaine 28 (+1% à la semaine 52). Une proportion importante de patients a pu être sevrée au cours de l’étude (32,2% à la semaine 28 et 50,3% à la semaine 52). L’analyse en sous-groupes suggère une tendance à un bénéfice accru lorsque l’éosinophilie ou la FeNO augmentent et chez les patients atopiques sans toutefois atteindre une significativité statistique.

Les critères de jugement secondaires sont statistiquement et cliniquement significatifs à la semaine 52 :  diminution du taux annualisé d’exacerbations, amélioration du contrôle selon le score ACQ6 et amélioration de la qualité de vie selon le SGRQ. Le VEMS est stable. 

Ainsi, sur une large population de patients asthmatiques sévères présentant des biomarqueurs d’atopie et d’inflammation T2 relativement élevés, le bénéfice du tezepelumab à visée d’épargne cortisonique semble se confirmer.

Gardons néanmoins à l’esprit que la taille de l’effet réelle est difficile à évaluer car il s’agit d’une étude non contrôlée or l’effet placebo est habituellement important dans l’évaluation des biothérapies dans cette population, particulièrement au cours de l’étude SOURCE.

Table 1. Caractéristiques des populations à l’inclusion dans les études WAYFINDER et SOURCE

Laurie Pahus, Aix Marseille Université, APHM – Centre d’investigations cliniques CIC 1409, Hôpital Nord Chemin des Bourrely, 13015 Marseille

D’après Jackson DJ et al. Tezepelumab Reduces and Eliminates OCS Use in OCS-Dependent Patients With Severe Asthma: Primary Results From the Phase 3b WAYFINDER Study [abstract]. Am J Respir Crit Care Med2025;211:A5231.