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Après avoir montré son utilité en 2020 dans le diagnostic et l’orientation éthiologique des PID, le nez électrique, ou eNose, est aujourd’hui envisagé comme outil pratique pour prédire la réponse au traitement.

En 2020, quand l’ERS était encore virtuel, l’équipe de l’Institut Erasmus de Rotterdam a présenté des données marquantes sur une technologie non invasive mesurant des composés organiques volatiles dans l’air expiré de patients : le nez éléctrique ou eNose (SpiroNoseâ). Une fois la correction appliquée pour s’affranchir de l’air ambiant, la signature recueillie apportait une sensibilité et une spécificité permettant les diagnostics positifs de pneumopathie interstitielle diffuse (PID) et une orientation étiologique (distinction sarcoïdoses des FPI, IPAF, PHS, PINS et PID de connectivite).

En 2022, et lors d’une session particulièrement riche sur les sujets chauds du moment dans les PID, la thématique a été déroulée par le Dr Van der Sar en s’intéressant cette fois ci à l’eNose comme marqueur pronostique de traitement. Dans un domaine où il n’y a actuellement aucun biomarqueur suffisamment performant pour prédire la réponse à des thérapeutiques coûteuses ou risquées, l’apport de l’eNose pourrait être un outil pratique de premier plan pour le clinicien.

Ainsi, ont été inclus des patients atteints de PID avant l’initiation d’un traitement anti-fibrosant (n=24 patients, 71% nintedanib, 29% pirfenidone) ou immunosuppresseur (n=29 patients, 46% prednisone, 28% mycophenolate mofetil, 21% méthotrexate). Une mesure de leur air exhalé via le dispositif eNose était pratiquée. Ils bénéficiaient ensuite d’un suivi clinique et spirométrique sous traitement, la réponse à 3 mois étant définie par une perte de CVF inférieure ou égale à 2,5% (anti-fibrosants) ou un gain de CVF supérieur ou égal à 5% (immunosuppresseurs).

L’analyse comparative des patients, répondeurs versus non répondeurs, a permis d’identifier 2 profils aériques différents (cf. Figure 1). Les spécificité et sensibilité de l’eNose ont été évaluées par une analyse ROC. Ainsi, avec une aire sous la courbe de 0,81 (IC95% [0,64- 0,99]) pour les anti-fibrosants et de 0,77 (IC95% [0,59-0,95]) pour les immunosuppresseurs, l’analyse de l’air expiré par le dispositif eNose pourrait prédire la réponse au traitement avant même son initiation chez les patients atteints de PID.

Evidemment, des études de plus large envergure avec des populations plus homogènes sont nécessaires pour confirmer cette preuve de concept. Nul doute que nous en entendrons de nouveau parler dans l’avenir !

Clairelyne Dupin, Service de pneumologie A, Hôpital Bichat, Paris

D’après la presentation orale OA1391 « Predicting treatment response in patients with interstitial lung disease using electronic nose technology » par le Dr Iris G. Van der Sar – Session 173 “What is hot in interstitial lung diseases”, du dimanche 4 septembre 2022.

Même si les modalités thérapeutiques de prise en charge des COVID-19 longs ne sont pas encore clairement établies, la réhabilitation y tient une large place. Plusieurs équipes ont présenté l’efficacité à moyen terme de programmes spécifiques de réhabilitation dans ce cadre.

Après une infection à SARS-CoV-2, la persistance de symptômes, dont les plus fréquents sont la dyspnée et l’asthénie, est fréquente et concerne aussi les patients jeunes ou les infections modérées, qui n’ont pas nécessité d’hospitalisation. Au-delà des séquelles tissulaires à long terme, des différents organes cibles, des éléments physiopathologiques ont été récemment publiés, suggérant le rôle d’une persistance virale, d’une réponse inflammatoire pathologique, d’une dysimmunité, d’une dysautonomie ou encore d’une dysfonction mitochondriale. Plus spécifiquement, une hyperventilation inappropriée est impliquée chez environ la moitié des patients présentant une dyspnée prolongée post-COVID.

Dans un premier essai randomisé contrôlé, 150 patients, dont 81% de femmes, âgées en moyenne de 49 ± 12 ans, ont été inclus en moyenne 320 ± 127 jours après l’infection à SARS-CoV-2 ¹ . La moitié d’entre eux ont bénéficié d’un réentrainement respiratoire basé sur le chant en vidéoconférence. L’intensité de la dyspnée et la qualité de vie ont été significativement améliorées. Par ailleurs, la technique a été perçue très positivement par les patients. C’est une activité agréable, qui travaille le souffle, sans en être conscient, tout en connectant le patient à ses émotions. Toutefois, 22% des patients ne complètent pas le programme.

Des programmes plus proches de programmes classiques de réhabilitation respiratoire, tels que validés dans la prise en charge de la BPCO et basés sur le réentrainement à l’effort, ont également démontré leur efficacité avec une évolution plus rapidement favorable de la dyspnée, de la tolérance à l’exercice et de la qualité de vie ^2,3. Les troubles neurocognitifs, ainsi que les symptômes d’anxiété et de dépression, sont également améliorés .⁵

Il en est de même pour la fatigue ⁶. Un programme digital de réhabilitation délivré via un site Internet dédié, centré sur la gestion des symptômes et la promotion de l’activité physique, a eu des résultats similaires ⁴

Il est désormais établi que la réhabilitation est un élément capital de la prise en charge ⁷ des patients souffrant de symptômes persistants après une infection à SARS-CoV-2. Le congrès apporte un début de réponse aux deux principales questions en suspens : quelles doivent être les composantes d’un programme de réhabilitation destiné aux patients COVID-19 ? Quelles modalités utiliser pour adapter la capacité d’accueil des services de réhabilitation aux besoins ?

Marjolaine Georges, Service de Pneumologie et Soins Intensifs Respiratoires, CHU Dijon Bourgogne

D’après les communications

Session 63 : Best abstracts in pulmonary rehabilitation and chronic care

1. OA135 “Impact of an online breathing and wellbeing programme (ENO Breathe) in people with persistent symptoms following COVID-19: a randomised controlled trial”, présentée par Philip Keir (Londres, Grande-Bretagne)

Article en lien avec la communication :

Philip KEJ, Owles H, McVey S, Pagnuco T, Bruce K, Brunjes H, Banya W, Mollica J, Lound A, Zumpe S, Abrahams AM, Padmanaban V, Hardy TH, Lewis A, Lalvani A, Elkin S, Hopkinson NS. An online breathing and wellbeing programme (ENO Breathe) for people with persistent symptoms following COVID-19: a parallel-group, single-blind, randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2022 Sep;10(9):851-862.

Thematic poster session 77 : Pulmonary rehabilitation in clinical conditions beyond COVID

2. PA366. Effects of pulmonary rehabilitation on major symptoms of long COVID (post-COVID-19 syndrome), Esperance Moine (Lodève, France)

3. PA362. Rehabilitation facilitates the natural recovery of symptoms, mental health and quality of life outcomes post COVID-19, Andreas Asimakos (Athènes, Grèce)

4. PA364. Early experiences of the your COVID recovery® programme for individuals with long COVID

Nikki Gardiner (Leicester, Grande-Bretagne)

Thematic poster session 158 : Physiology and pulmonary rehabilitation

5. PA1230. Benefits of rehabilitation on neuropsychological symptoms in patients acquiring COVID-19 in the workplace : a longitudinal study, Katrin Mueller (Chemnitz, Allemagne)

6. PA1228. The effect of COVID rehabilitation on fatigue and post-exertional symptom exacerbation, Enya Daynes (Leicester, Grande-Bretagne)

Thematic poster session 86 : The lung after COVID : functional recovery after SARS-CoV-2 infection

7. PA531. Exercise responses in those with vs. without persistent fatigue post-COVID-19, Michele Schaeffer (Leuven, Belgique)

L’obtention d’une preuve histologique est souvent nécessaire pour poser un diagnostic définitif dans le cadre des pneumopathies interstitielles diffuses. Les nouvelles recommandations émises par l’ERS ont été présentées et discutées par leurs auteurs.

Le diagnostic de la pneumopathie interstitielle diffuse repose sur l’analyse des résultats cliniques, biologiques et radiologiques au cours d’une discussion multidisciplinaire. Lorsqu’un diagnostic définitif n’est pas possible, les directives recommandent d’obtenir un résultat histologique ¹. La biopsie pulmonaire chirurgicale (BPC) est considérée comme l’examen de référence, mais de nombreux patients sont trop à risque de complication pour permettre la réalisation de cette procédure invasive. De plus, les effets indésirables, la durée de l’hospitalisation et les coûts associés sont considérables. Une récente étude française a montré que lorsqu’elle est réalisée dans un centre expert, la BPC n’est associée à aucune complication grave ni au décès, et modifie considérablement le diagnostic et le traitement des PID ². Néanmoins, pour les patients ne pouvant bénéficier de cet outil diagnostique, des alternatives sont nécessaires. La cryobiopsie pulmonaire transbronchique (CPT) est une nouvelle technique de prélèvement de tissu pulmonaire pour le diagnostic des maladies pulmonaires interstitielles diffuses qui pourrait être une alternative à la BPC. Bien que les études disponibles comparant la cryobiopsie et la BPC soient très rares, les experts concluent que le rendement diagnostique de la cryobiopsie est inférieur à celui de la BPC, mais que les effets indésirables graves et la durée d’hospitalisation sont réduits³. La CPT est suggérée chez les patients qui ne sont pas éligibles pour subir une BPC. Et la BPC est suggérée comme test complémentaire chez les patients dont la CPT n’est pas informative. Le niveau d’expertise de l’opérateur a un rôle majeur dans la rentabilité de l’examen et justifie la nécessité d’un entraînement des endoscopistes. Enfin, les auteurs ont insisté sur la possibilité de réaliser la cryobiopsie de manière ambulatoire, contrairement à la BPC. Dans le cadre des tensions qui pèsent et s’aggravent dans les structures de soins, cet argument semble non négligeable pour être intégré dans la discussion médicale.

Louise Bondeelle, Département de microbiologie et de biologie moléculaire, Université de Médecine de Genève, Suisse

D’après la session 107 du dimanche 4 septembre 2022, Guidelines session : Transbronchial (cryo)biopsy and surgical lung biopsy in intersticial lung biopsy. Discussion and Q&A présentée par Daniël Korevaar (Pays-Bas) et Venerino Poletti (Italie).

Depuis plus de deux ans, le devant de la scène de l’infectiologie est occupé par la pandémie de COVID-19. Il en a résulté une diminution du nombre de cas identifiés de tuberculose conduisant à un retard diagnostique majeur. Néanmoins, la recherche se poursuit et les nouveautés thérapeutiques ont été présentées par Christoph Lange.

Jusqu’au début des années 1990, avec la découverte de la clofazimine, le spectre du traitement de la tuberculose a peu évolué. Le traitement de référence repose sur une quadrithérapie pour une durée de six mois. Les drogues ciblent principalement la paroi bactérienne, ainsi que l’ARN polymérase en ce qui concerne la rifampicine qui est le pilier du traitement. Les nouvelles molécules en développement ciblent principalement le transport des électrons (bédaquiline et clofazimine). Deux études récentes, chez l’enfant et l’adulte, ont prouvé la non infériorité d’un traitement raccourci à 4 mois incluant la moxifloxacine, l’isoniazide, le pyrazinamide et la rifapentine ^{1, 2} . Malheureusement, la disponibilité de la rifapentine est limitée en Europe, ce qui rend l’application des nouvelles recommandations impossible ³. Les nouveautés concernent également le traitement des souches résistantes de tuberculose ayant conduit à la mise à jour des recommandations de l’OMS en mai 2022. Elles comprennent de nouveaux schémas d’une durée de 6 mois, pour le traitement de la tuberculose multirésistante avec ou sans résistance supplémentaire aux fluoroquinolones et en l’absence d’exposition aux traitements anti-tuberculeux. Ce schéma court inclut la bédaquiline, le linézolide (600mg/j), la moxifloxacine et le prétomanid. En cas d’indisponibilité du prétomanid, le traitement sera poursuivi 9 mois. Dans les autres cas (échec, résistance aux fluoroquinolones ou tuberculose extra-pulmonaire sévère), le traitement devra être poursuivi 18 mois. L’inadéquation entre la disponibilité de ces drogues sur le marché du médicament et leur disponibilité sur le terrain est un problème actuel majeur. En effet, il s’avère que moins de 40% des molécules ciblant les souches extra-résistantes sont disponibles pour les patients. Actuellement 17 molécules sont en étude de phase 1 ou 2 : il reste de l’espoir !

Louise Bondeelle, Département de microbiologie et de biologie moléculaire, Université de Médecine de Genève, Suisse

D’après la Communication « New drugs and regimens in tuberculosis » présentée par Christoph Lange (Allemagne) ; Session 167 « State of the art session: Respiratory infections”, dimanche 4 septembre 2022.

La session « Lung allograft dysfunction : towards better monitoring and treatment » s’est attaquée à la complication pronostique principale de la transplantation pulmonaire (TP) : la dysfonction chronique du greffon pulmonaire (CLAD). La gravité de cette complication, son importance dans la mortalité des patients transplantés au-delà de la première année, et les progrès dans la compréhension de la physiopathologie ont été abordés.

Le Dr Beekmans, de l’équipe de recherche en transplantation de l’hôpital de Leuven (Belgique), a pu présenter ses travaux sur la voie de signalisation JAK/STAT. Cette voie est connue pour activer la réaction immune du CLAD. Elle a été explorée selon plusieurs approches, sur des explants de patients regreffés pour du CLAD, de phénotypes restrictifs ou obstructifs, ou alors sur du tissu pulmonaire sain. L’ARN a été extrait et analysé par RNAseq. De façon globale, la voie JAK/STAT était surexprimée dans les tissus issus de poumons avec CLAD, quels que soient la sévérité ou le phénotype de celui-ci. En y regardant plus précisément, le profil des gènes surexprimés différait néanmoins entre les phénotypes obstructifs et restrictifs. Ces résultats encourageants permettent d’envisager une voie thérapeutique intéressante : celle des inhibiteurs de la voie JAK pour le traitement du CLAD. D’ailleurs, les résultats cliniques d’une étude de phase 1, qui évaluait l’itacitinib dans le CLAD restrictif, avaient été présentés au congrès de l’ISHLT au mois d’avril dernier : les patients sous traitement avaient une amélioration significative de leur VEMS, au prix d’un surrisque de réactivation du CMV.

Sur le versant thérapeutique, le Dr Marta Cristeto Porras, de l’équipe de Santander (Espagne) s’est interrogée sur le meilleur timing d’introduction de l’azithromycine pour limiter l’évolution du CLAD. Elle a mené une étude rétrospective monocentrique sur 10 ans et comparé plusieurs sous-groupes de leur cohorte de 358 patients transplantés pulmonaires : le premier sous-groupe ayant reçu de l’azithromycine dès 3 semaines après la TP, quelle que soit leur fonction respiratoire ; un deuxième sous-groupe qui a reçu de l’azithromycine après 3 semaines sans baisse du VEMS ; un troisième sous-groupe ayant reçu de l’azithromycine dès les premiers signes de déclin du VEMS ; et enfin, un sous-groupe n’ayant jamais reçu d’azithromycine. De façon intéressante, la survenue de CLAD à 1, 3 et 5 ans était significativement moindre chez les patients qui avaient reçu de l’azithromycine dès la troisième semaine après la greffe, par rapport à chacun des autres sous-groupes. Ces résultats très intéressants, qui plaident pour une initiation la plus précoce possible de l’azithromycine après TP, sont toutefois à moduler : la méthodologie rétrospective ne permet pas de s’affranchir des facteurs confondants.

Enfin, Michael Perch rapporte l’expérience danoise de 7 patients atteints de CLAD restrictif et traités par nintedanib. Il est évidemment difficile de tirer des conclusions définitives de ce faible effectif, cependant ces 7 patients ont eu un arrêt du déclin de leur VEMS et un ralentissement de la vitesse de déclin de leur CVF dans les 6 mois suivants l’introduction de nintedanib. Il faut néanmoins noter que la mauvaise tolérance du traitement a conduit à l’arrêt chez 2 de ces 7 patients. Ces données sont évidemment à confirmer dans le cadre d’essais de haute qualité méthodologique.

Toutes ces communications permettent d’envisager des pistes de recherches fascinantes pour améliorer le pronostic des patients transplantés pulmonaires.

Jonathan Messika, Service de Pneumologie et Transplantation Pulmonaire, Hôpital Bichat

D’après la session orale 101 : “ Lung allograft dysfunction: towards better monitoring and treatment” et les communications :

• OA687 : JAK-STAT pathway is upregulated in CLAD, du Dr Hanne Beekmans (Leuven, Belgique)
• OA690 : Azithromycin and lung transplant : the sooner the better, du Dr Marta Cristeto Porras (Santander, Espagne)
• OA691 : National experience with Nintedanib for restrictive allograft syndrome following lung transplantation, du Dr Hans Henrik Schultz, présentée par le Dr Michael Perch (København, Danemark)

La recherche de biomarqueurs pronostics prédictifs dans le cancer broncho-pulmonaire se poursuit. Une équipe a montré que l’IGFBP3 inhibe la croissance tumorale et l’invasivité de cellules cancéreuses bronchiques (H1299) et qu’il est associé à un meilleur pronostic chez les patients, avec une concordance entre les résultats in vitro et au sein d’une cohorte de patients.

La voie de signalisation Insulin-like Growth Factor (IGF) joue un rôle dans des propriétés clés des cellules cancéreuses telles que leurs capacités à proliférer, à métastaser et à survivre. L’équipe d’Armin Frille s’est intéressée au rôle de l’IGF Binding Protein 3 (IGFBP3) à la fois sur les propriétés de prolifération de cellules cancéreuses in vitro et sur des critères cliniques au sein d’une cohorte prospective de patients suivis pour un cancer broncho-pulmonaire.

In vitro, des cellules H1299 ont été transfectées avec un plasmide induisant l’expression d’IGFBP3. Ceci induisait une diminution de la croissance en sphéroïdes de ces cellules (prolifération 3D) et induisait une inhibition de l’activité des métalloprotéinases. Enfin, les auteurs rapportaient une diminution des capacités d’invasion de ces cellules.

Dans une cohorte prospective de 131 patients les auteurs ont réalisé un dosage plasmatique d’IGFBP3. Une forte concentration plasmatique d’IGFBP3 était associée à de meilleurs paramètres cliniques. Ces patients présentaient en particulier un meilleur statut TNM et une diminution du marquage Ki-67. Crucialement, cette expression élevée était associée à une meilleure survie globale (Hazard ratio 0,37, p = 0.01).

Ainsi ces travaux suggèrent que IGFBP3 pourrait être un biomarqueur d’intérêt car associé à une amélioration de la survie globale confirmant les résultats obtenus sur leur modèle pré-clinique.

Grégoire Justeau, service de pneumologie CHU Angers

D’après la communication orale OA1384 de Armin Frille (Leipzig, Allemagne), du dimanche 4 Septembre 2022 : IGFBP3 inhibits tumour growth and invasion of H1299 lung cancer cells and leads to improved survival in patients with lung cancer.